Eine zweiarmige Phase-II-Studie mit Everolimus und Letrozol, +/- Ribociclib (Lee011) bei Patienten mit fortgeschrittenem oder rezidivierendem Endometriumkarzinom

Einschlusskriterien:

• Der Patient hat die Einverständniserklärung (ICF) unterzeichnet, bevor Screening-Verfahren durchgeführt werden, und ist in der Lage, die Protokollanforderungen einzuhalten.
• Die Patientinnen müssen ein histologisch bestätigtes Endometriumkarzinom haben (endometrioide und gemischte endometrioide Tumoren jeden Grades).
• Die Patienten müssen eine fortgeschrittene oder rezidivierende Erkrankung haben, die auf eine kurative Behandlung basierend auf Bildgebung oder klinischer Untersuchung nicht anspricht.
• Der Patient muss einer Baseline-Tumorbiopsie zustimmen. Tumormaterial aus Biopsien, die vor dem Screening-Zeitraum durchgeführt wurden, sind akzeptabel, wenn die Biopsie innerhalb von 3 Monaten vor dem geplanten Behandlungsbeginn durchgeführt wurde und zwischenzeitlich keine andere systemische Krebstherapie verabreicht wurde. Wenn eine Biopsie durchgeführt wird und die Probe als nicht diagnostisch angesehen wird, nicht genügend Gewebe enthält oder die Biopsie als nicht durchführbar erachtet wird, hindert dies den Patienten nicht daran, mit der Behandlung fortzufahren
• Die Patientinnen dürfen nicht mehr als zwei vorangegangene chemotherapeutische Behandlungen bei rezidivierendem Endometriumkarzinom erhalten haben. Eine Chemotherapie, die in Verbindung mit einer Primärbestrahlung als Strahlensensibilisator verabreicht wird, wird nicht als vorherige Behandlung einer wiederkehrenden oder fortgeschrittenen Erkrankung gezählt.
• Eine vorherige Strahlentherapie jeglicher Art ist erlaubt.
• Eine vorherige Behandlung mit Letrozol ist zulässig, wenn der Patient die Auswaschfrist von 10 Tagen einhält.
• Alle Patienten müssen eine messbare Erkrankung gemäß Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) Version 1.1 haben, definiert als mindestens eine „Zielläsion“, die in mindestens einer Dimension genau gemessen werden kann (>= 10 mm längste zu erfassende Dimension; Lymphknoten muss >= 15 mm pro Kurzachse sein). Jede Läsion muss > 20 mm groß sein, wenn sie durch Palpation oder herkömmliche bildgebende Verfahren (Computertomographie [CT] oder Magnetresonanztomographie [MRT] - basierend auf der Präferenz des Hausarztes) gemessen wird, oder > 10 mm bei einem Spiral-CT-Scan. Messbare Läsionen müssen mindestens das Zweifache der Schichtdicke in Millimetern betragen. Tumore innerhalb eines zuvor bestrahlten Feldes werden als "Nicht-Ziel"-Läsionen bezeichnet, sofern keine Progression dokumentiert ist. Aszites und Pleuraergüsse gelten nicht als messbare Erkrankung. Wenn die messbare Erkrankung auf eine einzelne Läsion beschränkt ist, sollte ihre neoplastische Natur durch Zytologie/Histologie bestätigt werden.
• Die Patientinnen dürfen nicht schwanger sein, stillen oder im gebärfähigen Alter sein. Patientinnen gelten als nicht gebärfähig, wenn sie chirurgisch steril sind (sie haben sich einer totalen Hysterektomie, einer bilateralen Tubenligatur oder einer bilateralen Ovarektomie unterzogen) oder länger als 12 Monate postmenopausal sind (wenn die Patientin seit 12 Monaten unsicher ist, ob sie Amenorrhö hat, a Schwangerschaftstest wird durchgeführt, um den Schwangerschaftsstatus zu bestätigen). Patientinnen, bei denen Eierstöcke vorhanden sind und die zum Zeitpunkt der Hysterektomie noch nicht in der Menopause waren, sollten einen Östradiolspiegel im Serum < 10 pm/ml aufweisen, um die Seneszenz der Eierstöcke zu bestätigen.
• Die Patienten müssen mindestens vier Wochen vor der Studienregistrierung von allen anderen Antitumortherapien (einschließlich immunologischer Wirkstoffe) abgesetzt werden. Patienten, die hormonelle Mittel einnehmen, benötigen eine Auswaschung für 10 Tage.
• Leistungsstatus der Gynecologic Oncology Group (GOG) von 0 bis 1.
• Absolute Neutrophilenzahl >= 1,5 x 10^9/l (beim Screening).
• Blutplättchen >= 100 x 10^9/L (beim Screening).
• Hämoglobin >= 9,0 g/dl (beim Screening).
• International normalisierte Ratio (INR) = < 1,5 (beim Screening).
• Serum-Kreatinin = < 1,5 mg/dl oder Kreatinin-Clearance >= 50 ml/min (beim Screening).
• Geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) >= 30 ml/min/1,73 m^2 (beim Screening) gemäß der Modification of Diet in Renal Disease (MDRD)-Formel.
• In Abwesenheit von Lebermetastasen, Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) < 2,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN). Wenn der Patient Lebermetastasen hat, ALT und AST < 5 x ULN (beim Screening).
• Gesamtbilirubin < ULN; oder Gesamtbilirubin = < 3,0 x ULN oder direktes Bilirubin = < 1,5 x ULN bei Patienten mit gut dokumentiertem Gilbert-Syndrom (beim Screening).

• Nüchtern-Serumcholesterin = < 240 mg/dL oder = < 7,75 mmol/L und Nüchtern-Triglyceride = < 2,5 x ULN (beim Screening).

  • HINWEIS: Falls einer oder beide dieser Schwellenwerte überschritten werden, kann der Patient nur nach Einleitung einer geeigneten lipidsenkenden Medikation aufgenommen werden.
• Patient mit verfügbarer Standard-12-Kanal-Elektrokardiographie (EKG) mit den folgenden Parametern beim Screening: a. Korrigiertes QT-Intervall nach der Fridericia-Formel (QTcF) Intervall beim Screening < 450 ms (unter Verwendung der Fridericia-Korrektur). B. Ruhepuls 50-100 Schläge pro Minute (bpm).

Ausschlusskriterien:

• Patienten mit Uterussarkomen, Karzinosarkomen, serösen Tumoren (alle Komponenten) oder reinen klarzelligen Karzinomen.
• Patienten, die derzeit Krebstherapien erhalten oder die Krebstherapien innerhalb von 4 Wochen nach Beginn des Studienmedikaments erhalten haben (einschließlich Chemotherapie, Strahlentherapie, antikörperbasierte Therapie usw.)
• Der Patient hat sich nicht von allen Toxizitäten im Zusammenhang mit früheren Krebstherapien gemäß den Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version 4.03 des National Cancer Institute (NCI) erholt, Grad = < 1 (Ausnahme von diesem Kriterium: Patienten mit Taxan-induzierter Neuropathie Grad 1, jeder Grad von Alopezie, Amenorrhoe oder anderen Toxizitäten, die nach Ermessen des Prüfarztes nicht als Sicherheitsrisiko für den Patienten angesehen werden, dürfen an der Studie teilnehmen).
• Der Patient hatte innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienmedikation eine größere Operation oder hat sich nicht von den schwerwiegenden Nebenwirkungen erholt (eine Tumorbiopsie gilt nicht als größere Operation).
• Teilnahme an anderen Studien mit Prüfpräparat(en) innerhalb von 30 Tagen vor der Randomisierung oder innerhalb von 5 Halbwertszeiten des Prüfpräparats (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) oder Teilnahme an einer anderen Art von medizinischer Forschung, die als wissenschaftlich oder medizinisch nicht vereinbar beurteilt wird lernen.
• Patienten, die eine chronische, systemische Behandlung mit Kortikosteroiden oder einem anderen immunsuppressiven Mittel erhalten. Topische, kurzfristige (< 5 Tage) systemische Kortikosteroide, Augentropfen, lokale Injektionen oder inhalative Kortikosteroide sind erlaubt.
• Patienten sollten innerhalb einer Woche nach Studieneintritt oder während des Studienzeitraums keine Immunisierung mit attenuierten Lebendimpfstoffen erhalten. Enger Kontakt mit Personen, die attenuierte Lebendimpfstoffe erhalten haben, sollte während der Behandlung mit Everolimus vermieden werden. Beispiele für Lebendimpfstoffe sind intranasale Influenza-, Masern-, Mumps-, Röteln-, orale Polio-, Bacillus Calmette-Guerin (BCG), Gelbfieber-, Windpocken- und TY21a-Typhus-Impfstoffe.

• Patienten mit Beteiligung des Zentralnervensystems (ZNS), es sei denn, sie erfüllen alle der folgenden Kriterien:

  • Mindestens 4 Wochen vom Abschluss der vorherigen Therapie (einschließlich Bestrahlung und/oder Operation) bis zum Beginn der Studienbehandlung.
  • Klinisch stabiler ZNS-Tumor zum Zeitpunkt des Screenings und keine Behandlung mit Steroiden und/oder enzyminduzierenden Antiepileptika gegen Hirnmetastasen.
• Der Patient hat eine gleichzeitige Malignität oder eine Malignität innerhalb von 3 Jahren vor Beginn des Studienmedikaments, mit Ausnahme von angemessen behandeltem Basal- oder Plattenepithelkarzinom, das in situ kurativ reseziert wurde.
• Der Patient leidet gleichzeitig unter einer anderen schweren und/oder unkontrollierten Erkrankung, die nach Einschätzung des Prüfarztes zu inakzeptablen Sicherheitsrisiken führen, eine Teilnahme des Patienten an der klinischen Studie kontraindizieren oder die Einhaltung des Protokolls beeinträchtigen könnte (z. chronische Pankreatitis, chronisch aktive Hepatitis, aktive unbehandelte oder unkontrollierte Pilz-, Bakterien- oder Virusinfektionen usw.).
• Der Patient hat eine bekannte Vorgeschichte einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) (Test nicht obligatorisch).

• Klinisch signifikante, unkontrollierte Herzerkrankung und/oder kardiale Repolarisationsanomalien, einschließlich einer der folgenden:

  • Vorgeschichte von akuten Koronarsyndromen (einschließlich Myokardinfarkt, instabiler Angina, Koronararterien-Bypass-Operation, Koronarangioplastie oder Stenting) oder symptomatischer Perikarditis innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening.
  • Vorgeschichte einer dokumentierten dekompensierten Herzinsuffizienz (Funktionsklassifikation III-IV der New York Heart Association).
  • Dokumentierte Kardiomyopathie.
  • Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %, bestimmt durch Multiple Gated Acquisition (MUGA)-Scan oder Echokardiogramm (ECHO) beim Screening.
  • Klinisch signifikante Herzrhythmusstörungen (z. ventrikuläre Tachykardie), kompletter Linksschenkelblock, hochgradiger AV-Block (z. bifaszikulärer Block, Mobitz Typ II und AV-Block dritten Grades).

  • Long-QT-Syndrom oder idiopathischer plötzlicher Tod in der Familienanamnese oder angeborenes Long-QT-Syndrom oder eine der folgenden Erkrankungen:

    • Risikofaktoren für Torsades de Pointe (TdP) einschließlich unkorrigierter Hypokalzämie, Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie, Vorgeschichte von Herzversagen oder Vorgeschichte von klinisch signifikanter/symptomatischer Bradykardie.
    • Gleichzeitige Anwendung von Medikamenten mit bekanntem Risiko, das QT-Intervall zu verlängern und/oder bekanntermaßen Torsades de Pointe zu verursachen, die nicht abgesetzt (innerhalb von 5 Halbwertszeiten oder 7 Tagen vor Beginn der Studienmedikation) oder durch sichere alternative Medikamente ersetzt werden können .
    • Unfähigkeit, das QT-Intervall beim Screening zu bestimmen (QTcF, unter Verwendung der Fridericia-Korrektur).
    • Systolischer Blutdruck (SBP) > 160 mmHg oder < 90 mmHg beim Screening.
• Beeinträchtigung der Magen-Darm-Funktion oder Magen-Darm-Erkrankung, die die Resorption der Studienmedikation signifikant verändern können (z. B. Ulkuskrankheit, unkontrollierte Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Malabsorptionssyndrom oder Dünndarmresektion in Verbindung mit Malabsorption).

• Der Patient erhält derzeit eines der folgenden Medikamente und kann 7 Tage vor Beginn der Studienmedikation nicht abgesetzt werden:

  • Bekannte starke Induktoren oder Inhibitoren von CYP3A4/5, einschließlich Grapefruit, Grapefruit-Hybride, Pummelos, Sternfrucht und Sevilla-Orangen.
  • Die ein enges therapeutisches Fenster haben und überwiegend über CYP3A4/5 metabolisiert werden.
  • Kräuterpräparate/Medikamente, Nahrungsergänzungsmittel.
  • Hormonersatztherapie, topische Östrogene (einschließlich aller intravaginalen Präparate), Megestrolacetat und selektive Östrogenrezeptormodulatoren (z. Raloxifen).
• Der Patient erhält derzeit Warfarin oder ein anderes von Cumarin abgeleitetes Antikoagulans zur Behandlung, Prophylaxe oder anderweitig. Eine Therapie mit Heparin, niedermolekularem Heparin (LMWH) oder Fondaparinux ist erlaubt.

• Lebererkrankung wie Zirrhose oder schwere Leberfunktionsstörung (Patient mit Child-Pugh-Score B oder C).

  • Hinweis: Bei allen Patienten muss beim Screening eine detaillierte Beurteilung der Hepatitis B/C-Anamnese und der Risikofaktoren erfolgen. Hepatitis-B-Virus (HBV)-Desoxyribonukleinsäure (DNA) und Hepatitis-C-Virus (HCV)-Ribonukleinsäure (RNA)-Polymerase-Kettenreaktion (PCR)-Tests sind beim Screening für alle Patienten mit einer positiven medizinischen Vorgeschichte basierend auf Risikofaktoren und/oder Bestätigung erforderlich einer früheren HBV/HCV-Infektion.
• Patienten, die zuvor mit einem mTOR-Inhibitor (z. B. Sirolimus, Temsirolimus, Everolimus) behandelt wurden.
• Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Ribociclib oder Everolimus oder seinen sonstigen Bestandteilen.
• Vorgeschichte der Nichteinhaltung medizinischer Therapien.
• Patienten, die das Protokoll nicht einhalten wollen oder können.