Uno studio di fase II, a due bracci, su everolimus e letrozolo, +/- ribociclib (Lee011) in pazienti con carcinoma endometriale avanzato o ricorrente

Criterio di inclusione:

• Il paziente ha firmato il consenso informato (ICF) prima di eseguire qualsiasi procedura di screening ed è in grado di rispettare i requisiti del protocollo.
• Le pazienti devono avere un carcinoma endometriale istologicamente confermato (tumori endometrioidi e misti di qualsiasi grado).
• I pazienti devono avere una malattia avanzata o ricorrente refrattaria al trattamento curativo basato sull'imaging o sull'esame clinico.
• Il paziente deve acconsentire per consentire una biopsia tumorale di base. Il materiale tumorale proveniente da biopsie eseguite prima del periodo di screening è accettabile se la biopsia è stata eseguita entro 3 mesi prima dell'inizio del trattamento pianificato e nel frattempo non è stata somministrata altra terapia antitumorale sistemica. Se viene eseguita una biopsia e il campione è considerato non diagnostico, non ha abbastanza tessuto o la biopsia è ritenuta impossibile da eseguire, ciò non impedisce al paziente di procedere con il trattamento
• Le pazienti non devono aver avuto più di due precedenti regimi chemioterapici per carcinoma endometriale ricorrente. La chemioterapia somministrata insieme alle radiazioni primarie come radiosensibilizzante non è considerata un trattamento precedente per la malattia ricorrente o avanzata.
• È consentita la precedente radioterapia di qualsiasi tipo.
• Il precedente trattamento con letrozolo è consentito se il paziente soddisfa il periodo di washout di 10 giorni.
• Tutti i pazienti devono avere una malattia misurabile secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) versione 1.1 definita come almeno una "lesione target" che può essere accuratamente misurata in almeno una dimensione (>= 10 mm dimensione più lunga da registrare; linfonodi deve essere >= 15 mm per asse corto). Ogni lesione deve essere > 20 mm se misurata mediante palpazione o tecniche di imaging convenzionali (tomografia computerizzata [TC] o risonanza magnetica [MRI] - in base alle preferenze del medico primario) o > 10 mm con scansione TC spirale. Le lesioni misurabili devono essere almeno 2 volte lo spessore della fetta in millimetri. I tumori all'interno di un campo precedentemente irradiato saranno designati come lesioni "non bersaglio" a meno che la progressione non sia documentata. L'ascite e i versamenti pleurici non sono considerati malattie misurabili. Se la malattia misurabile è confinata a una lesione solitaria, la sua natura neoplastica deve essere confermata dall'esame citologico/istologico.
• Le pazienti non devono essere in gravidanza, in allattamento o in età fertile. Le pazienti sono considerate non potenzialmente fertili se sono chirurgicamente sterili (sono state sottoposte a isterectomia totale, legatura delle tube bilaterale o ovariectomia bilaterale) o sono in postmenopausa da più di 12 mesi (se la paziente è incerta di amenorrea per 12 mesi, un verrà eseguito un test di gravidanza per confermare lo stato di gravidanza). Le pazienti in cui sono presenti ovaie e non erano precedentemente in menopausa al momento dell'isterectomia, devono avere un estradiolo sierico < 10 pm/mL per confermare la senescenza ovarica.
• I pazienti devono interrompere tutte le altre terapie antitumorali (compresi gli agenti immunologici) per almeno quattro settimane prima della registrazione allo studio. I pazienti che assumono agenti ormonali richiedono un lavaggio per 10 giorni.
• Performance status GOG (Ginecologic Oncology Group) da 0 a 1.
• Conta assoluta dei neutrofili >= 1,5 x 10^9/L (allo screening).
• Piastrine >= 100 x 10^9/L (allo screening).
• Emoglobina >= 9,0 g/dL (allo screening).
• Rapporto internazionale normalizzato (INR) =< 1,5 (allo screening).
• Creatinina sierica =< 1,5 mg/dL o clearance della creatinina >=50 mL/min (allo screening).
• Velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) >= 30 ml/min/1,73 m^2 (allo screening) secondo la formula Modification of Diet in Renal Disease (MDRD).
• In assenza di metastasi epatiche, alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) < 2,5 x limite superiore della norma (ULN). Se il paziente presenta metastasi epatiche, ALT e AST < 5 x ULN (allo screening).
• Bilirubina totale < ULN; o bilirubina totale = < 3,0 x ULN o bilirubina diretta = < 1,5 x ULN in pazienti con sindrome di Gilbert ben documentata (allo screening).

• Colesterolo sierico a digiuno =< 240 mg/dL o =< 7,75 mmol/L e trigliceridi a digiuno =< 2,5 x ULN (allo screening).

  • NOTA: Nel caso in cui una o entrambe queste soglie vengano superate, il paziente può essere incluso solo dopo l'inizio di un appropriato trattamento ipolipemizzante.
• Paziente con elettrocardiografia standard a 12 derivazioni (ECG) disponibile con i seguenti parametri allo screening: a. Intervallo QT corretto in base alla formula di Fridericia (QTcF) intervallo allo screening < 450 msec (utilizzando la correzione di Fridericia). B. Frequenza cardiaca a riposo 50-100 battiti al minuto (bpm).

Criteri di esclusione:

• Pazienti con sarcomi uterini, carcinosarcomi, tumori sierosi (qualsiasi componente) o carcinomi puri a cellule chiare.
• Pazienti attualmente in terapia antitumorale o che hanno ricevuto terapie antitumorali entro 4 settimane dall'inizio del farmaco in studio (incluse chemioterapia, radioterapia, terapia a base di anticorpi, ecc.)
• Il paziente non si è ripreso da tutte le tossicità correlate a precedenti terapie antitumorali secondo il National Cancer Institute (NCI)-Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versione 4.03 grado =< 1 (eccezione a questo criterio: pazienti con neuropatia indotta da taxani di grado 1, qualsiasi grado di alopecia, amenorrea o altre tossicità non considerate un rischio per la sicurezza della paziente a discrezione dello sperimentatore sono autorizzate a partecipare allo studio).
• - Il paziente ha subito un intervento chirurgico maggiore nei 14 giorni precedenti l'inizio del farmaco oggetto dello studio o non si è ripreso dai principali effetti collaterali (la biopsia del tumore non è considerata un intervento chirurgico maggiore).
• Partecipazione ad altri studi che coinvolgono farmaci sperimentali entro 30 giorni prima della randomizzazione o entro 5 emivite del prodotto sperimentale (qualunque sia il più lungo) o partecipazione a qualsiasi altro tipo di ricerca medica giudicata non compatibile dal punto di vista scientifico o medico con questo studio.
• Pazienti che ricevono un trattamento sistemico cronico con corticosteroidi o un altro agente immunosoppressore. Sono consentiti corticosteroidi sistemici, colliri, iniezioni locali o corticosteroidi per via inalatoria di breve durata (<5 giorni).
• I pazienti non devono ricevere l'immunizzazione con vaccini vivi attenuati entro una settimana dall'ingresso nello studio o durante il periodo di studio. Durante il trattamento con everolimus deve essere evitato il contatto stretto con coloro che hanno ricevuto vaccini vivi attenuati. Esempi di vaccini vivi includono influenza intranasale, morbillo, parotite, rosolia, poliomielite orale, bacillo di Calmette-guerin (BCG), febbre gialla, varicella e vaccini contro il tifo TY21a.

• Pazienti con coinvolgimento del sistema nervoso centrale (SNC) a meno che non soddisfino tutti i seguenti criteri:

  • Almeno 4 settimane dal completamento della terapia precedente (incluse radiazioni e/o intervento chirurgico) all'inizio del trattamento in studio.
  • Tumore del sistema nervoso centrale clinicamente stabile al momento dello screening e non ricevente steroidi e / o farmaci antiepilettici induttori enzimatici per metastasi cerebrali.
• - Il paziente presenta un tumore maligno concomitante o un tumore maligno entro 3 anni prima dell'inizio del farmaco in studio, ad eccezione del carcinoma a cellule basali o squamose adeguatamente trattato, carcinoma cervicale resecato in modo curativo in situ.
• Il paziente presenta qualsiasi altra condizione medica concomitante grave e/o incontrollata che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbe causare rischi inaccettabili per la sicurezza, controindicare la partecipazione del paziente allo studio clinico o compromettere la conformità al protocollo (ad es. pancreatite cronica, epatite cronica attiva, infezioni fungine, batteriche o virali attive non trattate o non controllate, ecc.).
• Il paziente ha una storia nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (test non obbligatorio).

• Malattie cardiache clinicamente significative e non controllate e/o anomalie della ripolarizzazione cardiaca, inclusa una delle seguenti:

  • - Storia di sindromi coronariche acute (inclusi infarto miocardico, angina instabile, bypass coronarico, angioplastica coronarica o stent) o pericardite sintomatica nei 6 mesi precedenti lo screening.
  • Storia di insufficienza cardiaca congestizia documentata (classificazione funzionale III-IV della New York Heart Association).
  • Cardiomiopatia documentata.
  • Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) <50% come determinato dalla scansione con acquisizione multipla (MUGA) o dall'ecocardiogramma (ECHO) allo screening.
  • Aritmie cardiache clinicamente significative (ad es. tachicardia ventricolare), blocco di branca sinistro completo, blocco AV di alto grado (ad es. blocco bifascicolare, tipo Mobitz II e blocco AV di terzo grado).

  • Sindrome del QT lungo o storia familiare di morte improvvisa idiopatica o sindrome del QT lungo congenita, o una qualsiasi delle seguenti:

    • Fattori di rischio per torsioni di punta (TdP) tra cui ipocalcemia non corretta, ipokaliemia o ipomagnesemia, anamnesi di insufficienza cardiaca o anamnesi di bradicardia clinicamente significativa/sintomatica.
    • Uso concomitante di farmaci con un rischio noto di prolungare l'intervallo QT e/o noti per causare torsioni di punta che non possono essere interrotti (entro 5 emivite o 7 giorni prima dell'inizio del farmaco in studio) o sostituiti da farmaci alternativi sicuri .
    • Incapacità di determinare l'intervallo QT allo screening (QTcF, utilizzando la correzione di Fridericia).
    • Pressione arteriosa sistolica (SBP) > 160 mmHg o < 90 mmHg allo screening.
• Compromissione della funzione gastrointestinale o malattia gastrointestinale che può alterare in modo significativo l'assorbimento del farmaco in studio (ad esempio, malattia ulcerosa, nausea incontrollata, vomito, diarrea, sindrome da malassorbimento o resezione dell'intestino tenue associata a malassorbimento).

• Il paziente sta attualmente ricevendo uno dei seguenti farmaci e non può essere interrotto 7 giorni prima dell'inizio del farmaco in studio:

  • Forti induttori o inibitori noti del CYP3A4/5, inclusi pompelmo, ibridi di pompelmo, pummelos, carambola e arance di Siviglia.
  • Hanno una finestra terapeutica ristretta e sono prevalentemente metabolizzati attraverso il CYP3A4/5.
  • Preparati erboristici/medicinali, integratori alimentari.
  • Terapia ormonale sostitutiva, estrogeni topici (compresi eventuali preparati intravaginali), megestrolo acetato e modulatori selettivi del recettore degli estrogeni (ad es. raloxifene).
• Il paziente sta attualmente ricevendo warfarin o altri anticoagulanti cumarinici per il trattamento, la profilassi o altro. È consentita la terapia con eparina, eparina a basso peso molecolare (LMWH) o fondaparinux.

• Malattia epatica come cirrosi o grave compromissione epatica (paziente con punteggio Child-Pugh B o C).

  • Nota: allo screening di tutti i pazienti deve essere effettuata una valutazione dettagliata dell'anamnesi e dei fattori di rischio per l'epatite B/C. I test dell'acido desossiribonucleico (DNA) del virus dell'epatite B (HBV) e dell'acido ribonucleico (RNA) del virus dell'epatite C (HCV) sono richiesti allo screening per tutti i pazienti con anamnesi positiva basata su fattori di rischio e/o conferma di precedente infezione da HBV/HCV.
• Pazienti che hanno ricevuto un precedente trattamento con un inibitore di mTOR (ad es. sirolimus, temsirolimus, everolimus).
• Pazienti con nota ipersensibilità a ribociclib o everolimus o ai suoi eccipienti.
• Storia di non conformità ai regimi medici.
• Pazienti che non vogliono o non possono rispettare il protocollo.