Une étude de phase II à deux bras sur l'évérolimus et le létrozole, +/- ribociclib (Lee011) chez des patientes atteintes d'un carcinome de l'endomètre avancé ou récurrent

Critère d'intégration:

• Le patient a signé le consentement éclairé (ICF) avant toute procédure de dépistage et est en mesure de se conformer aux exigences du protocole.
• Les patientes doivent avoir un carcinome de l'endomètre confirmé histologiquement (tumeurs endométrioïdes et endométrioïdes mixtes, de tout grade).
• Les patients doivent avoir une maladie avancée ou récurrente qui est réfractaire au traitement curatif basé sur l'imagerie ou l'examen clinique.
• Le patient doit consentir à permettre une biopsie tumorale de référence. Le matériel tumoral provenant de biopsies effectuées avant la période de dépistage est acceptable si la biopsie a été effectuée dans les 3 mois précédant le début du traitement prévu et qu'aucun autre traitement systémique contre le cancer n'a été administré entre-temps. Si une biopsie est effectuée et que l'échantillon est considéré comme non diagnostique, ne contient pas suffisamment de tissu ou si la biopsie est jugée impossible à réaliser, cela n'empêche pas le patient de poursuivre le traitement.
• Les patientes ne doivent pas avoir eu plus de deux traitements chimiothérapeutiques antérieurs pour un carcinome de l'endomètre récurrent. La chimiothérapie administrée en conjonction avec une radiothérapie primaire en tant que radio-sensibilisant n'est pas comptée comme un traitement antérieur pour une maladie récurrente ou avancée.
• Une radiothérapie antérieure de quelque nature que ce soit est autorisée.
• Un traitement préalable par le létrozole est autorisé si le patient respecte la période de sevrage de 10 jours.
• Tous les patients doivent avoir une maladie mesurable selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) version 1.1 définie comme au moins une "lésion cible" qui peut être mesurée avec précision dans au moins une dimension (>= 10 mm la plus longue dimension à enregistrer ; ganglions lymphatiques doit être >= 15 mm par petit axe). Chaque lésion doit être > 20 mm lorsqu'elle est mesurée par palpation ou par des techniques d'imagerie conventionnelles (tomodensitométrie [CT] ou imagerie par résonance magnétique [IRM] - selon la préférence du médecin traitant) ou > 10 mm avec une tomodensitométrie spiralée. Les lésions mesurables doivent être au moins 2 fois l'épaisseur de la tranche en millimètres. Les tumeurs dans un champ précédemment irradié seront désignées comme des lésions « non ciblées » à moins que la progression ne soit documentée. L'ascite et les épanchements pleuraux ne sont pas considérés comme des maladies mesurables. Si la maladie mesurable est confinée à une lésion solitaire, sa nature néoplasique doit être confirmée par cytologie/histologie.
• Les patientes ne doivent pas être enceintes, allaitantes ou en âge de procréer. Les patientes sont considérées comme n'étant pas en âge de procréer si elles sont chirurgicalement stériles (elles ont subi une hystérectomie totale, une ligature bilatérale des trompes ou une ovariectomie bilatérale) ou si elles sont ménopausées depuis plus de 12 mois (si la patiente n'est pas certaine d'aménorrhée depuis 12 mois, un un test de grossesse sera effectué pour confirmer l'état de grossesse). Les patientes chez qui les ovaires sont présents et qui n'étaient pas ménopausées au moment de l'hystérectomie doivent avoir un taux sérique d'œstradiol < 10 pm/mL pour confirmer la sénescence ovarienne.
• Les patients doivent être hors de tout autre traitement antitumoral (y compris les agents immunologiques) pendant au moins quatre semaines avant l'inscription à l'étude. Les patients sous agents hormonaux ont besoin d'un sevrage pendant 10 jours.
• Statut de performance du groupe d'oncologie gynécologique (GOG) de 0 à 1.
• Nombre absolu de neutrophiles >= 1,5 x 10^9/L (au dépistage).
• Plaquettes >= 100 x 10^9/L (au dépistage).
• Hémoglobine >= 9,0 g/dL (au dépistage).
• Rapport international normalisé (INR) = < 1,5 (au dépistage).
• Créatinine sérique = < 1,5 mg/dL ou clairance de la créatinine >= 50 mL/min (au dépistage).
• Débit de filtration glomérulaire estimé (eGFR) >= 30mL/min/1.73m^2 (au dépistage) selon la formule de modification du régime alimentaire en cas d'insuffisance rénale (MDRD).
• En l'absence de métastases hépatiques, alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) < 2,5 x limite supérieure de la normale (LSN). Si le patient a des métastases hépatiques, ALT et AST < 5 x LSN (au dépistage).
• Bilirubine totale < LSN ; ou bilirubine totale = < 3,0 x LSN ou bilirubine directe = < 1,5 x LSN chez les patients atteints du syndrome de Gilbert bien documenté (au moment du dépistage).

• Cholestérol sérique à jeun =< 240 mg/dL ou =< 7,75 mmol/L et triglycérides à jeun =< 2,5 x LSN (au dépistage).

  • REMARQUE : Si l'un de ces seuils ou les deux sont dépassés, le patient ne peut être inclus qu'après l'initiation d'un médicament hypolipémiant approprié.
• Patient avec électrocardiographie (ECG) standard à 12 dérivations disponible avec les paramètres suivants lors du dépistage : a. Intervalle QT corrigé par l'intervalle de la formule de Fridericia (QTcF) au dépistage < 450 msec (en utilisant la correction de Fridericia). b. Fréquence cardiaque au repos 50-100 battements par minute (bpm).

Critère d'exclusion:

• Patients atteints de sarcomes utérins, de carcinosarcomes, de tumeurs séreuses (tout composant) ou de carcinomes à cellules claires purs.
• Patients recevant actuellement des thérapies anticancéreuses ou ayant reçu des thérapies anticancéreuses dans les 4 semaines suivant le début du médicament à l'étude (y compris la chimiothérapie, la radiothérapie, la thérapie à base d'anticorps, etc.)
• Le patient n'a pas récupéré de toutes les toxicités liées à des traitements anticancéreux antérieurs au National Cancer Institute (NCI) - Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version 4.03 grade = < 1 (exception à ce critère : patients atteints de neuropathie induite par les taxanes de grade 1, tout degré d'alopécie, d'aménorrhée ou d'autres toxicités non considérées comme un risque pour la sécurité du patient à la discrétion de l'investigateur sont autorisés à participer à l'étude).
• Le patient a subi une intervention chirurgicale majeure dans les 14 jours précédant le début du médicament à l'étude ou n'a pas récupéré d'effets secondaires majeurs (la biopsie tumorale n'est pas considérée comme une intervention chirurgicale majeure).
• Participation à d'autres études impliquant des médicaments expérimentaux dans les 30 jours précédant la randomisation ou dans les 5 demi-vies du produit expérimental (selon la plus longue des deux) ou participation à tout autre type de recherche médicale jugée non scientifiquement ou médicalement compatible avec ce étude.
• Patients recevant un traitement systémique chronique avec des corticostéroïdes ou un autre agent immunosuppresseur. Les corticostéroïdes systémiques topiques de courte durée (< 5 jours), les collyres, les injections locales ou les corticostéroïdes inhalés sont autorisés.
• Les patients ne doivent pas être immunisés avec des vaccins vivants atténués dans la semaine suivant l'entrée à l'étude ou pendant la période d'étude. Tout contact étroit avec des personnes ayant reçu des vaccins vivants atténués doit être évité pendant le traitement par l'évérolimus. Des exemples de vaccins vivants comprennent les vaccins intranasaux contre la grippe, la rougeole, les oreillons, la rubéole, la poliomyélite orale, le bacille de Calmette-guérine (BCG), la fièvre jaune, la varicelle et la typhoïde TY21a.

• Patients présentant une atteinte du système nerveux central (SNC) à moins qu'ils ne répondent à tous les critères suivants :

  • Au moins 4 semaines entre la fin du traitement antérieur (y compris la radiothérapie et/ou la chirurgie) et le début du traitement à l'étude.
  • Tumeur du SNC cliniquement stable au moment du dépistage et ne recevant pas de stéroïdes et/ou de médicaments antiépileptiques inducteurs enzymatiques pour les métastases cérébrales.
• Le patient a une malignité ou une malignité concomitante dans les 3 ans précédant le début du médicament à l'étude, à l'exception d'un carcinome basocellulaire ou épidermoïde correctement traité, d'un cancer du col de l'utérus in situ réséqué curativement.
• Le patient a toute autre affection médicale concomitante grave et/ou non contrôlée qui, de l'avis de l'investigateur, pourrait entraîner des risques de sécurité inacceptables, contre-indiquer la participation du patient à l'étude clinique ou compromettre le respect du protocole (par ex. pancréatite chronique, hépatite chronique active, infections fongiques, bactériennes ou virales actives non traitées ou non contrôlées, etc.).
• Le patient a des antécédents connus d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) (test non obligatoire).

• Maladie cardiaque cliniquement significative et non contrôlée et/ou anomalies de la repolarisation cardiaque, y compris l'un des éléments suivants :

  • Antécédents de syndromes coronariens aigus (y compris infarctus du myocarde, angor instable, pontage aortocoronarien, angioplastie coronarienne ou pose de stent) ou péricardite symptomatique dans les 6 mois précédant le dépistage.
  • Antécédents d'insuffisance cardiaque congestive documentée (classification fonctionnelle III-IV de la New York Heart Association).
  • Cardiomyopathie documentée.
  • Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 50 %, déterminée par un balayage à acquisition multiple (MUGA) ou un échocardiogramme (ECHO) lors du dépistage.
  • Arythmies cardiaques cliniquement significatives (par ex. tachycardie ventriculaire), bloc de branche gauche complet, bloc AV de haut grade (par ex. bloc bifasciculaire, Mobitz type II et bloc AV du troisième degré).

  • Syndrome du QT long ou antécédents familiaux de mort subite idiopathique ou syndrome du QT long congénital, ou l'un des éléments suivants :

    • Facteurs de risque de torsades de pointe (TdP), y compris hypocalcémie, hypokaliémie ou hypomagnésémie non corrigée, antécédents d'insuffisance cardiaque ou antécédents de bradycardie cliniquement significative/symptomatique.
    • Utilisation concomitante de médicaments présentant un risque connu d'allongement de l'intervalle QT et/ou connus pour provoquer des torsades de pointe qui ne peuvent pas être interrompus (dans les 5 demi-vies ou 7 jours avant le début du médicament à l'étude) ou remplacés par d'autres médicaments sûrs .
    • Incapacité à déterminer l'intervalle QT lors du dépistage (QTcF, en utilisant la correction de Fridericia).
    • Pression artérielle systolique (PAS) > 160 mmHg ou < 90 mmHg au moment du dépistage.
• Altération de la fonction gastro-intestinale ou maladie gastro-intestinale pouvant altérer de manière significative l'absorption du médicament à l'étude (par exemple, maladie ulcéreuse, nausées incontrôlées, vomissements, diarrhée, syndrome de malabsorption ou résection de l'intestin grêle associée à une malabsorption).

• Le patient reçoit actuellement l'un des médicaments suivants et ne peut pas être interrompu 7 jours avant le début du médicament à l'étude :

  • Inducteurs ou inhibiteurs puissants connus du CYP3A4/5, y compris le pamplemousse, les hybrides de pamplemousse, les pomélos, les caramboles et les oranges de Séville.
  • Qui ont une fenêtre thérapeutique étroite et sont principalement métabolisés par le CYP3A4/5.
  • Préparations/médicaments à base de plantes, compléments alimentaires.
  • Traitement hormonal substitutif, œstrogènes topiques (y compris toute préparation intra-vaginale), acétate de mégestrol et modulateurs sélectifs des récepteurs aux œstrogènes (p. raloxifène).
• Le patient reçoit actuellement de la warfarine ou un autre anticoagulant dérivé de la coumarine pour le traitement, la prophylaxie ou autre. Un traitement par héparine, héparine de bas poids moléculaire (HBPM) ou fondaparinux est autorisé.

• Maladie hépatique telle qu'une cirrhose ou une insuffisance hépatique sévère (patient avec un score de Child-Pugh B ou C).

  • Remarque : Une évaluation détaillée des antécédents médicaux et des facteurs de risque de l'hépatite B/C doit être effectuée lors du dépistage pour tous les patients. Des tests de réaction en chaîne par polymérase (PCR) du virus de l'hépatite B (VHB), de l'acide désoxyribonucléique (ADN) et du virus de l'hépatite C (VHC) de l'acide ribonucléique (ARN) sont requis lors du dépistage pour tous les patients ayant des antécédents médicaux positifs en fonction des facteurs de risque et/ou de la confirmation d'une infection antérieure par le VHB/VHC.
• Patients ayant reçu un traitement antérieur avec un inhibiteur de mTOR (par exemple, sirolimus, temsirolimus, évérolimus).
• Patients présentant une hypersensibilité connue au ribociclib ou à l'évérolimus ou à ses excipients.
• Antécédents de non-conformité aux régimes médicaux.
• Patients refusant ou incapables de se conformer au protocole.