Een tweearmige fase II-studie van everolimus en letrozol, +/- ribociclib (Lee011) bij patiënten met gevorderd of recidiverend endometriumcarcinoom

Inclusiecriteria:

• De patiënt heeft de geïnformeerde toestemming (ICF) ondertekend voordat er screeningprocedures worden uitgevoerd en kan voldoen aan de protocolvereisten.
• Patiënten moeten histologisch bevestigd endometriumcarcinoom hebben (endometrioïde en gemengde endometrioïde tumoren, ongeacht de graad).
• Patiënten moeten een gevorderde of terugkerende ziekte hebben die ongevoelig is voor curatieve behandeling op basis van beeldvorming of klinisch onderzoek.
• De patiënt moet toestemming geven voor een baseline tumorbiopsie. Tumormateriaal van biopsieën die vóór de screeningperiode zijn uitgevoerd, is acceptabel als de biopsie is uitgevoerd binnen 3 maanden voorafgaand aan de geplande start van de behandeling en er in de tussentijd geen andere systemische kankertherapie is toegediend. Als een biopsie wordt uitgevoerd en het monster wordt als niet-diagnostisch beschouwd, heeft niet genoeg weefsel of de biopsie wordt niet uitvoerbaar geacht, dit belet de patiënt niet om door te gaan met de behandeling
• Patiënten mogen niet meer dan twee eerdere chemotherapeutische regimes hebben gehad voor recidiverend endometriumcarcinoom. Chemotherapie toegediend in combinatie met primaire bestraling als radiosensibilisator wordt niet meegeteld als een eerdere behandeling voor terugkerende of gevorderde ziekte.
• Voorafgaande radiotherapie van welke aard dan ook is toegestaan.
• Voorafgaande behandeling met letrozol is toegestaan ​​als de patiënt voldoet aan de wash-outperiode van 10 dagen.
• Alle patiënten moeten een meetbare ziekte hebben volgens Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) versie 1.1, gedefinieerd als ten minste één "doellaesie" die nauwkeurig kan worden gemeten in ten minste één dimensie (>= 10 mm langste te registreren dimensie; lymfeklieren moet >= 15 mm per korte as zijn). Elke laesie moet > 20 mm zijn wanneer gemeten door palpatie of conventionele beeldvormingstechnieken (computertomografie [CT] of magnetische resonantiebeeldvorming [MRI] - op basis van de voorkeur van de huisarts) of > 10 mm met spiraal CT-scan. Meetbare laesies moeten minimaal 2 keer de plakdikte in millimeters zijn. Tumoren in een eerder bestraald veld zullen worden aangeduid als "niet-doelwit"-laesies, tenzij progressie is gedocumenteerd. Ascites en pleurale effusies worden niet als meetbare ziekten beschouwd. Als de meetbare ziekte zich beperkt tot een solitaire laesie, moet de neoplastische aard worden bevestigd door cytologie/histologie.
• Patiënten mogen niet zwanger zijn, borstvoeding geven of zwanger kunnen worden. Patiënten worden niet in de vruchtbare leeftijd beschouwd als ze chirurgisch steriel zijn (ze hebben een totale hysterectomie, bilaterale afbinding van de eileiders of bilaterale ovariëctomie ondergaan) of als ze langer dan 12 maanden postmenopauzaal zijn (als de patiënt gedurende 12 maanden niet zeker weet of ze amenorroe heeft zwangerschapstest zal worden gedaan om de zwangerschapsstatus te bevestigen). Patiënten bij wie eierstokken aanwezig zijn en die niet eerder in de menopauze waren op het moment van hysterectomie, dienen een serum oestradiol < 22 pm/ml te hebben om ovariële senescentie te bevestigen.
• Patiënten moeten gedurende ten minste vier weken voorafgaand aan de onderzoeksregistratie alle andere antitumortherapieën (inclusief immunologische middelen) stopzetten. Patiënten die hormonale middelen gebruiken, hebben een wash-out van 10 dagen nodig.
• Gynecologic Oncology Group (GOG) prestatiestatus van 0 tot 1.
• Absoluut aantal neutrofielen >= 1,5 x 10^9/L (bij screening).
• Bloedplaatjes >= 100 x 10^9/L (bij screening).
• Hemoglobine >= 9,0 g/dL (bij screening).
• Internationale genormaliseerde ratio (INR) =< 1,5 (bij screening).
• Serumcreatinine =< 1,5 mg/dL of creatinineklaring >=50 ml/min (bij screening).
• Geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) >= 30 ml/min/1,73 m^2 (bij screening) volgens de formule Modification of Diet in Renal Disease (MDRD).
• Bij afwezigheid van levermetastasen, alanineaminotransferase (ALT) en aspartaataminotransferase (AST) < 2,5 x bovengrens van normaal (ULN). Als de patiënt levermetastasen heeft, ALAT en ASAT < 5 x ULN (bij screening).
• Totaal bilirubine < ULN; of totaal bilirubine =< 3,0 x ULN of direct bilirubine =< 1,5 x ULN bij patiënten met goed gedocumenteerd syndroom van Gilbert (bij screening).

• Nuchter serumcholesterol =< 240 mg/dL of =< 7,75 mmol/L en nuchtere triglyceriden =< 2,5 x ULN (bij screening).

  • OPMERKING: In het geval dat één of beide van deze drempels worden overschreden, kan de patiënt alleen worden opgenomen na het starten van de juiste lipidenverlagende medicatie.
• Patiënt met beschikbare standaard 12-afleidingen elektrocardiografie (ECG) met de volgende parameters bij screening: Gecorrigeerd QT-interval door Fridericia's formule (QTcF) interval bij screening < 450 msec (met behulp van Fridericia's correctie). B. Rusthartslag 50-100 slagen per minuut (bpm).

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten met baarmoedersarcomen, carcinosarcomen, sereuze tumoren (elke component) of pure clear cell carcinomen.
• Patiënten die momenteel antikankertherapieën krijgen of die antikankertherapieën hebben gekregen binnen 4 weken na de start van het onderzoeksgeneesmiddel (inclusief chemotherapie, bestralingstherapie, op antilichamen gebaseerde therapie, enz.)
• Patiënt is niet hersteld van alle toxiciteiten gerelateerd aan eerdere antikankertherapieën volgens National Cancer Institute (NCI)-Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versie 4.03 graad =< 1 (uitzondering op dit criterium: patiënten met graad 1 taxaan-geïnduceerde neuropathie, elke graad van alopecia, amenorroe of andere toxiciteiten die volgens het oordeel van de onderzoeker niet als een veiligheidsrisico voor de patiënt worden beschouwd, mogen aan het onderzoek deelnemen).
• Patiënt heeft binnen 14 dagen voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel een grote operatie ondergaan of is niet hersteld van ernstige bijwerkingen (tumorbiopsie wordt niet als een grote operatie beschouwd).
• Deelname aan andere studies met (een) geneesmiddel(en) in onderzoek binnen 30 dagen voorafgaand aan randomisatie of binnen 5 halfwaardetijden van het onderzoeksproduct (welke van de twee het langst is) of deelname aan enig ander type medisch onderzoek waarvan wordt geoordeeld dat het er wetenschappelijk of medisch niet mee verenigbaar is studie.
• Patiënten die een chronische, systemische behandeling krijgen met corticosteroïden of een ander immunosuppressivum. Topische, korte duur (< 5 dagen) van systemische corticosteroïden, oogdruppels, lokale injecties of inhalatiecorticosteroïden zijn toegestaan.
• Patiënten mogen binnen een week na aanvang van de studie of tijdens de studieperiode geen immunisatie met verzwakte levende vaccins krijgen. Nauw contact met degenen die verzwakte levende vaccins hebben gekregen, moet tijdens de behandeling met everolimus worden vermeden. Voorbeelden van levende vaccins zijn intranasale griep-, mazelen-, bof-, rubella-, orale polio-, bacillus Calmette-guerin (BCG), gele koorts-, varicella- en TY21a-tyfusvaccins.

• Patiënten met betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel (CZS), tenzij ze aan alle volgende criteria voldoen:

  • Ten minste 4 weken vanaf voltooiing van de eerdere therapie (inclusief bestraling en/of operatie) tot het begin van de studiebehandeling.
  • Klinisch stabiele CZS-tumor op het moment van screening en geen steroïden en/of enzyminducerende anti-epileptische medicatie voor hersenmetastasen.
• Patiënt heeft een gelijktijdige maligniteit of maligniteit binnen 3 jaar voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel, met uitzondering van adequaat behandeld basaal- of plaveiselcelcarcinoom curatief verwijderde baarmoederhalskanker in situ.
• De patiënt heeft een andere gelijktijdige ernstige en/of ongecontroleerde medische aandoening die, naar het oordeel van de onderzoeker, onaanvaardbare veiligheidsrisico's zou kunnen veroorzaken, een contra-indicatie zou kunnen zijn voor deelname van de patiënt aan de klinische studie of de naleving van het protocol in gevaar zou kunnen brengen (bijv. chronische pancreatitis, chronische actieve hepatitis, actieve onbehandelde of ongecontroleerde schimmel-, bacteriële of virale infecties, enz.).
• Patiënt heeft een bekende voorgeschiedenis van infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (hiv) (testen is niet verplicht).

• Klinisch significante, ongecontroleerde hartaandoeningen en/of cardiale repolarisatieafwijkingen, waaronder een van de volgende:

  • Voorgeschiedenis van acute coronaire syndromen (waaronder myocardinfarct, instabiele angina pectoris, bypassoperatie van de kransslagader, coronaire angioplastiek of stenting) of symptomatische pericarditis binnen 6 maanden voorafgaand aan de screening.
  • Geschiedenis van gedocumenteerd congestief hartfalen (functionele classificatie III-IV van de New York Heart Association).
  • Gedocumenteerde cardiomyopathie.
  • Linker ventriculaire ejectiefractie (LVEF) < 50% zoals bepaald door multiple gated acquisitie (MUGA) scan of echocardiogram (ECHO) bij screening.
  • Klinisch significante hartritmestoornissen (bijv. ventriculaire tachycardie), volledig linkerbundeltakblok, hooggradig AV-blok (bijv. bifasciculair blok, Mobitz type II en derdegraads AV-blok).

  • Lang-QT-syndroom of familiegeschiedenis van idiopathische plotselinge dood of congenitaal lang-QT-syndroom, of een van de volgende:

    • Risicofactoren voor Torsades de Pointe (TdP), waaronder ongecorrigeerde hypocalciëmie, hypokaliëmie of hypomagnesiëmie, voorgeschiedenis van hartfalen of voorgeschiedenis van klinisch significante/symptomatische bradycardie.
    • Gelijktijdig gebruik van medicatie(s) met een bekend risico op verlenging van het QT-interval en/of waarvan bekend is dat ze Torsades de Pointe veroorzaken en die niet kunnen worden stopgezet (binnen 5 halfwaardetijden of 7 dagen voorafgaand aan het starten met het onderzoeksgeneesmiddel) of vervangen door veilige alternatieve medicatie .
    • Onvermogen om het QT-interval te bepalen bij screening (QTcF, met behulp van Fridericia's correctie).
    • Systolische bloeddruk (SBD) > 160 mmHg of < 90 mmHg bij screening.
• Aantasting van de gastro-intestinale functie of gastro-intestinale ziekte die de absorptie van onderzoeksmedicatie significant kan veranderen (bijv. ulceratieve ziekte, ongecontroleerde misselijkheid, braken, diarree, malabsorptiesyndroom of dunnedarmresectie geassocieerd met malabsorptie).

• Patiënt krijgt momenteel een van de volgende medicijnen en kan niet worden stopgezet 7 dagen voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel:

  • Bekende sterke inductoren of remmers van CYP3A4/5, waaronder grapefruit, grapefruithybriden, pummelo's, sterfruit en Sevilla-sinaasappelen.
  • Die een smal therapeutisch venster hebben en voornamelijk worden gemetaboliseerd door CYP3A4/5.
  • Kruidenpreparaten/medicijnen, voedingssupplementen.
  • Hormoonvervangingstherapie, topische oestrogenen (inclusief eventuele intravaginale preparaten), megestrolacetaat en selectieve oestrogeenreceptormodulatoren (bijv. raloxifeen).
• Patiënt krijgt momenteel warfarine of een ander van coumarine afgeleid antistollingsmiddel voor behandeling, profylaxe of anderszins. Therapie met heparine, laagmoleculaire heparine (LMWH) of fondaparinux is toegestaan.

• Leverziekte zoals cirrose of ernstige leverfunctiestoornis (patiënt met een Child-Pugh-score B of C).

  • Opmerking: Bij de screening van alle patiënten moet een gedetailleerde beoordeling van de medische geschiedenis en risicofactoren van hepatitis B/C worden uitgevoerd. Hepatitis B-virus (HBV) deoxyribonucleïnezuur (DNA) en hepatitis C-virus (HCV) ribonucleïnezuur (RNA) polymerase kettingreactie (PCR) testen zijn vereist bij screening voor alle patiënten met een positieve medische voorgeschiedenis op basis van risicofactoren en/of bevestiging van een eerdere HBV/HCV-infectie.
• Patiënten die eerder zijn behandeld met een mTOR-remmer (bijv. Sirolimus, temsirolimus, everolimus).
• Patiënten met een bekende overgevoeligheid voor ribociclib of everolimus of voor de hulpstoffen.
• Geschiedenis van niet-naleving van medische regimes.
• Patiënten die het protocol niet willen of kunnen naleven.