En fase II, to-arm studie av Everolimus og Letrozol, +/- Ribociclib (Lee011) hos pasienter med avansert eller tilbakevendende endometriekarsinom

Inklusjonskriterier:

• Pasienten har signert informert samtykke (ICF) før eventuelle screeningprosedyrer blir utført og er i stand til å overholde protokollkrav.
• Pasienter må ha histologisk bekreftet endometriekarsinom (endometrioide og blandede endometrioide svulster, uansett grad).
• Pasienter må ha avansert eller tilbakevendende sykdom som er motstandsdyktig mot kurativ behandling basert på bildediagnostikk eller klinisk undersøkelse.
• Pasienten må samtykke for å tillate en baseline tumorbiopsi. Tumormateriale fra biopsier utført før screeningsperioden er akseptable hvis biopsien ble utført innen 3 måneder før planlagt behandlingsstart og ingen annen systemisk kreftbehandling ble administrert i mellomtiden. Hvis en biopsi utføres og prøven anses som ikke-diagnostisk, ikke har nok vev, eller biopsien anses umulig å utføre, hindrer dette ikke pasienten i å fortsette behandlingen
• Pasienter må ikke ha hatt mer enn to tidligere kjemoterapeutiske regimer for tilbakevendende endometriekarsinom. Kjemoterapi administrert i forbindelse med primær stråling som radiosensibilisator regnes ikke som en tidligere behandling for tilbakevendende eller avansert sykdom.
• Forutgående strålebehandling av noe slag er tillatt.
• Forutgående behandling med letrozol er tillatt dersom pasienten oppfyller utvaskingsperioden på 10 dager.
• Alle pasienter må ha målbar sykdom i henhold til Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) versjon 1.1 definert som minst én "mållesjon" som kan måles nøyaktig i minst én dimensjon (>= 10 mm lengste dimensjon som skal registreres; Lymfeknuter må være >= 15 mm per kort akse). Hver lesjon må være > 20 mm målt ved palpasjon eller konvensjonelle avbildningsteknikker (computertomografi [CT] eller magnetisk resonanstomografi [MRI] - basert på primærlegens preferanser) eller > 10 mm med spiral CT-skanning. Målbare lesjoner må være minst 2 ganger skivetykkelsen i millimeter. Tumorer innenfor et tidligere bestrålt felt vil bli betegnet som "ikke-mål" lesjoner med mindre progresjon er dokumentert. Ascites og pleural effusjoner regnes ikke som målbar sykdom. Hvis den målbare sykdommen er begrenset til en solitær lesjon, bør dens neoplastiske natur bekreftes ved cytologi/histologi.
• Pasienter må ikke være gravide, ammende eller i fertil alder. Pasienter anses som ikke i fertil alder hvis de er kirurgisk sterile (de har gjennomgått en total hysterektomi, bilateral tubal ligering eller bilateral ooforektomi) eller de er postmenopausale i mer enn 12 måneder (hvis pasienten er usikker på amenoré i 12 måneder, en graviditetstest vil bli utført for å bekrefte graviditetsstatus). Pasienter som har eggstokker og ikke tidligere var i overgangsalderen på tidspunktet for hysterektomi, bør ha en serum østradiol < 10 pm/ml for å bekrefte ovarie senescens.
• Pasienter må være fri for all annen antitumorbehandling (inkludert immunologiske midler) i minst fire uker før studieregistrering. Pasienter på hormonelle midler krever utvasking i 10 dager.
• Gynecologic Oncology Group (GOG) ytelsesstatus på 0 til 1.
• Absolutt nøytrofiltall >= 1,5 x 10^9/L (ved screening).
• Blodplater >= 100 x 10^9/L (ved screening).
• Hemoglobin >= 9,0 g/dL (ved screening).
• International normalized ratio (INR) =< 1,5 (ved screening).
• Serumkreatinin =< 1,5 mg/dL eller kreatininclearance >=50 ml/min (ved screening).
• Estimert glomerulær filtrasjonshastighet (eGFR) >= 30mL/min/1,73m^2 (ved screening) i henhold til formelen Modification of Diet in Renal Disease (MDRD).
• Ved fravær av levermetastaser, alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) < 2,5 x øvre normalgrense (ULN). Hvis pasienten har levermetastaser, ALAT og ASAT < 5 x ULN (ved screening).
• Totalt bilirubin < ULN; eller total bilirubin =< 3,0 x ULN eller direkte bilirubin =< 1,5 x ULN hos pasienter med veldokumentert Gilberts syndrom (ved screening).

• Fastende serumkolesterol =< 240 mg/dL eller =< 7,75 mmol/L og fastende triglyserider =< 2,5 x ULN (ved screening).

  • MERK: I tilfelle én eller begge av disse tersklene overskrides, kan pasienten bare inkluderes etter oppstart av passende lipidsenkende medisin.
• Pasient med tilgjengelig standard 12-avlednings elektrokardiografi (EKG) med følgende parametere ved screening: a. Korrigert QT-intervall med Fridericias formel (QTcF)-intervall ved screening < 450 msek (ved bruk av Fridericias korreksjon). b. Hvilepuls 50-100 slag per minutt (bpm).

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter som har livmorsarkomer, karsinosarkomer, serøse svulster (en hvilken som helst komponent) eller rene klare cellekarsinomer.
• Pasienter som for tiden mottar kreftbehandlinger eller som har mottatt kreftbehandlinger innen 4 uker etter starten av studiemedikamentet (inkludert kjemoterapi, strålebehandling, antistoffbasert terapi, etc.)
• Pasienten har ikke kommet seg etter alle toksisiteter relatert til tidligere kreftbehandlinger til National Cancer Institute (NCI)-Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versjon 4.03 grad =< 1 (unntak fra dette kriteriet: pasienter med grad 1 taxanindusert nevropati, enhver grad av alopecia, amenoré eller andre toksisiteter som ikke anses som en sikkerhetsrisiko for pasienten i henhold til etterforskerens skjønn, får delta i studien).
• Pasienten har gjennomgått større operasjoner innen 14 dager før oppstart av studiemedikamentet eller har ikke kommet seg etter alvorlige bivirkninger (tumorbiopsi anses ikke som større operasjon).
• Deltakelse i andre studier som involverer undersøkelsesmedisin(er) innen 30 dager før randomisering eller innen 5 halveringstider av undersøkelsesproduktet (det som er lengst) eller deltakelse i annen type medisinsk forskning som vurderes ikke å være vitenskapelig eller medisinsk forenlig med dette studere.
• Pasienter som får kronisk systemisk behandling med kortikosteroider eller et annet immunsuppressivt middel. Aktuelle, kortvarige (< 5 dager) systemiske kortikosteroider, øyedråper, lokale injeksjoner eller inhalerte kortikosteroider er tillatt.
• Pasienter bør ikke få immunisering med svekkede levende vaksiner innen én uke etter påbegynt av studien eller i løpet av studieperioden. Nær kontakt med de som har fått svekkede levende vaksiner bør unngås under behandling med everolimus. Eksempler på levende vaksiner inkluderer intranasal influensa, meslinger, kusma, røde hunder, oral polio, bacillus Calmette-guerin (BCG), gul feber, varicella og TY21a tyfusvaksiner.

• Pasienter med involvering av sentralnervesystemet (CNS) med mindre de oppfyller alle følgende kriterier:

  • Minst 4 uker fra tidligere terapi fullført (inkludert stråling og/eller kirurgi) til start av studiebehandlingen.
  • Klinisk stabil CNS-svulst på tidspunktet for screening og ikke mottar steroider og/eller enzyminduserende antiepileptiske medisiner for hjernemetastaser.
• Pasienten har en samtidig malignitet eller malignitet innen 3 år før oppstart av studiemedikamentet, med unntak av adekvat behandlet, basal- eller plateepitelkarsinom kurativt resekert livmorhalskreft in situ.
• Pasienten har andre samtidige alvorlige og/eller ukontrollerte medisinske tilstander som etter etterforskerens vurdering kan forårsake uakseptable sikkerhetsrisikoer, kontraindisere pasientdeltagelse i den kliniske studien eller kompromittere overholdelse av protokollen (f.eks. kronisk pankreatitt, kronisk aktiv hepatitt, aktiv ubehandlet eller ukontrollert sopp-, bakterie- eller virusinfeksjon, etc.).
• Pasienten har en kjent historie med infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV) (testing ikke obligatorisk).

• Klinisk signifikant, ukontrollert hjertesykdom og/eller hjerterepolarisasjonsavvik, inkludert noen av følgende:

  • Anamnese med akutte koronare syndromer (inkludert hjerteinfarkt, ustabil angina, koronar bypass-transplantasjon, koronar angioplastikk eller stenting) eller symptomatisk perikarditt innen 6 måneder før screening.
  • Anamnese med dokumentert kongestiv hjertesvikt (New York Heart Association funksjonsklassifisering III-IV).
  • Dokumentert kardiomyopati.
  • Venstre ventrikkel-ejeksjonsfraksjon (LVEF) < 50 % bestemt ved multippel gated acquisition (MUGA) skanning eller ekkokardiogram (ECHO) ved screening.
  • Klinisk signifikante hjertearytmier (f.eks. ventrikulær takykardi), komplett venstre grenblokk, høygradig AV-blokk (f.eks. bifasikulær blokk, Mobitz type II og tredjegrads AV-blokk).

  • Langt QT-syndrom eller familiehistorie med idiopatisk plutselig død eller medfødt lang QT-syndrom, eller ett av følgende:

    • Risikofaktorer for Torsades de Pointe (TdP) inkludert ukorrigert hypokalsemi, hypokalemi eller hypomagnesemi, historie med hjertesvikt, eller historie med klinisk signifikant/symptomatisk bradykardi.
    • Samtidig bruk av medisin(er) med kjent risiko for å forlenge QT-intervallet og/eller kjent for å forårsake Torsades de Pointe som ikke kan seponeres (innen 5 halveringstider eller 7 dager før start av studiemedikament) eller erstattes av sikker alternativ medisinering .
    • Manglende evne til å bestemme QT-intervallet ved screening (QTcF, ved hjelp av Fridericias korreksjon).
    • Systolisk blodtrykk (SBP) > 160 mmHg eller < 90 mmHg ved screening.
• Nedsatt gastrointestinal funksjon eller gastrointestinal sykdom som signifikant kan endre absorpsjonen av studiemedisin (f.eks. ulcerøs sykdom, ukontrollert kvalme, oppkast, diaré, malabsorpsjonssyndrom eller tynntarmsreseksjon assosiert med malabsorpsjon).

• Pasienten får for øyeblikket noen av følgende medisiner og kan ikke seponeres 7 dager før start av studiemedisin:

  • Kjente sterke induktorer eller hemmere av CYP3A4/5, inkludert grapefrukt, grapefrukthybrider, pummeloer, stjernefrukt og Sevilla-appelsiner.
  • Som har et smalt terapeutisk vindu og metaboliseres hovedsakelig gjennom CYP3A4/5.
  • Urtepreparater/medisiner, kosttilskudd.
  • Hormonerstatningsterapi, aktuelle østrogener (inkludert eventuelle intravaginale preparater), megestrolacetat og selektive østrogenreseptormodulatorer (f.eks. raloksifen).
• Pasienten får for tiden warfarin eller andre kumarin-avledede antikoagulantia for behandling, profylakse eller annet. Terapi med heparin, lavmolekylært heparin (LMWH) eller fondaparinux er tillatt.

• Leversykdom som skrumplever eller alvorlig nedsatt leverfunksjon (pasient med Child-Pugh-score B eller C).

  • Merk: En detaljert vurdering av hepatitt B/C sykehistorie og risikofaktorer må gjøres ved screening for alle pasienter. Hepatitt B virus (HBV) deoksyribonukleinsyre (DNA) og hepatitt C virus (HCV) ribonukleinsyre (RNA) polymerasekjedereaksjon (PCR) testing er nødvendig ved screening for alle pasienter med positiv sykehistorie basert på risikofaktorer og/eller bekreftelse av tidligere HBV/HCV-infeksjon.
• Pasienter som tidligere har fått behandling med en mTOR-hemmer (f.eks. sirolimus, temsirolimus, everolimus).
• Pasienter med kjent overfølsomhet overfor ribociclib eller everolimus eller hjelpestoffer.
• Historie om manglende overholdelse av medisinske regimer.
• Pasienter som ikke vil eller er i stand til å overholde protokollen.