En fase II, to-arm undersøgelse af Everolimus og Letrozol, +/- Ribociclib (Lee011) hos patienter med avanceret eller tilbagevendende endometriekarcinom

Inklusionskriterier:

• Patienten har underskrevet det informerede samtykke (ICF) før eventuelle screeningsprocedurer udføres og er i stand til at overholde protokolkravene.
• Patienter skal have histologisk bekræftet endometriekarcinom (endometrioide og blandede endometrioide tumorer, enhver grad).
• Patienter skal have fremskreden eller tilbagevendende sygdom, der er modstandsdygtig over for helbredende behandling baseret på billeddiagnostik eller klinisk undersøgelse.
• Patienten skal give samtykke til at tillade en baseline tumorbiopsi. Tumormateriale fra biopsier udført før screeningsperioden er acceptable, hvis biopsien blev udført inden for 3 måneder før den planlagte behandlingsstart, og der ikke blev administreret anden systemisk cancerterapi i mellemtiden. Hvis en biopsi udføres, og prøven anses for ikke-diagnostisk, ikke har nok væv, eller biopsien anses for umulig at udføre, forhindrer dette ikke patienten i at fortsætte behandlingen
• Patienter må ikke have haft mere end to tidligere kemoterapeutiske regimer for recidiverende endometriekarcinom. Kemoterapi administreret i forbindelse med primær stråling som radiosensibilisator tælles ikke som en forudgående behandling for tilbagevendende eller fremskreden sygdom.
• Forudgående strålebehandling af enhver art er tilladt.
• Forudgående behandling med letrozol er tilladt, hvis patienten overholder udvaskningsperioden på 10 dage.
• Alle patienter skal have målbar sygdom pr. Respons Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) version 1.1 defineret som mindst én "mållæsion", der kan måles nøjagtigt i mindst én dimension (>= 10 mm længste dimension, der skal registreres; Lymfeknuder skal være >= 15 mm pr. kort akse). Hver læsion skal være > 20 mm, når den måles ved palpation eller konventionelle billeddannelsesteknikker (computertomografi [CT] eller magnetisk resonansbilleddannelse [MRI] - baseret på den primære læges præference) eller > 10 mm med spiral-CT-scanning. Målbare læsioner skal være mindst 2 gange skivetykkelsen i millimeter. Tumorer inden for et tidligere bestrålet felt vil blive betegnet som "ikke-mål"-læsioner, medmindre progression er dokumenteret. Ascites og pleural effusion betragtes ikke som målbar sygdom. Hvis den målbare sygdom er begrænset til en solitær læsion, bør dens neoplastiske karakter bekræftes ved cytologi/histologi.
• Patienter må ikke være gravide, ammende eller i den fødedygtige alder. Patienter anses for ikke at være i den fødedygtige alder, hvis de er kirurgisk sterile (de har gennemgået en total hysterektomi, bilateral tubal ligering eller bilateral ooforektomi), eller de er postmenopausale i mere end 12 måneder (hvis patienten er usikker på amenoré i 12 måneder, en graviditetstest vil blive udført for at bekræfte graviditetsstatus). Patienter, hvor æggestokkene er til stede og ikke tidligere var menopausale på tidspunktet for hysterektomi, bør have en serumøstradiol < 10 pm/ml for at bekræfte ovarie senescens.
• Patienter skal have fri for alle andre antitumorbehandlinger (inklusive immunologiske midler) i mindst fire uger før undersøgelsesregistrering. Patienter på hormonelle midler kræver en udvaskning i 10 dage.
• Gynecologic Oncology Group (GOG) præstationsstatus på 0 til 1.
• Absolut neutrofiltal >= 1,5 x 10^9/L (ved screening).
• Blodplader >= 100 x 10^9/L (ved screening).
• Hæmoglobin >= 9,0 g/dL (ved screening).
• International normaliseret ratio (INR) =< 1,5 (ved screening).
• Serumkreatinin =< 1,5 mg/dL eller kreatininclearance >=50 ml/min (ved screening).
• Estimeret glomerulær filtrationshastighed (eGFR) >= 30mL/min/1,73m^2 (ved screening) i henhold til formlen mod ændring af kost ved nyresygdom (MDRD).
• I fravær af levermetastaser, alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) < 2,5 x øvre normalgrænse (ULN). Hvis patienten har levermetastaser, ALAT og ASAT < 5 x ULN (ved screening).
• Total bilirubin < ULN; eller total bilirubin =< 3,0 x ULN eller direkte bilirubin =< 1,5 x ULN hos patienter med veldokumenteret Gilberts syndrom (ved screening).

• Fastende serumkolesterol =< 240 mg/dL eller =< 7,75 mmol/L og fastende triglycerider =< 2,5 x ULN (ved screening).

  • BEMÆRK: I tilfælde af at en eller begge af disse tærskler overskrides, kan patienten kun inkluderes efter påbegyndelse af passende lipidsænkende medicin.
• Patient med tilgængelig standard 12-aflednings elektrokardiografi (EKG) med følgende parametre ved screening: a. Korrigeret QT-interval ved Fridericias formel (QTcF)-interval ved screening < 450 msek (ved hjælp af Fridericias korrektion). b. Hvilepuls 50-100 slag i minuttet (bpm).

Ekskluderingskriterier:

• Patienter, der har livmodersarkomer, karcinosarkomer, serøse tumorer (en hvilken som helst komponent) eller rene klare cellekarcinomer.
• Patienter, der i øjeblikket modtager kræftbehandlinger, eller som har modtaget kræftbehandlinger inden for 4 uger efter påbegyndelsen af ​​studielægemidlet (inklusive kemoterapi, strålebehandling, antistofbaseret terapi osv.)
• Patienten er ikke kommet sig efter alle toksiciteter relateret til tidligere anticancerterapier til National Cancer Institute (NCI)-Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version 4.03 grad =< 1 (undtagelse fra dette kriterium: patienter med grad 1 taxan-induceret neuropati, enhver grad af alopeci, amenoré eller andre toksiciteter, der ikke anses for at være en sikkerhedsrisiko for patienten efter investigators skøn, får lov til at deltage i undersøgelsen).
• Patienten har fået foretaget en større operation inden for 14 dage før påbegyndelse af studielægemidlet eller er ikke kommet sig efter større bivirkninger (tumorbiopsi betragtes ikke som en større operation).
• Deltagelse i andre undersøgelser, der involverer forsøgslægemidler inden for 30 dage før randomisering eller inden for 5 halveringstider af forsøgsproduktet (alt efter hvad der er længst) eller deltagelse i enhver anden form for medicinsk forskning, der vurderes ikke at være videnskabeligt eller medicinsk forenelig med dette undersøgelse.
• Patienter, der får kronisk, systemisk behandling med kortikosteroider eller et andet immunsuppressivt middel. Topiske, kortvarige (< 5 dage) af systemiske kortikosteroider, øjendråber, lokale injektioner eller inhalerede kortikosteroider er tilladt.
• Patienter bør ikke modtage immunisering med svækkede levende vacciner inden for en uge efter påbegyndelse af undersøgelsen eller i løbet af undersøgelsesperioden. Tæt kontakt med dem, der har modtaget svækkede levende vacciner, bør undgås under behandling med everolimus. Eksempler på levende vacciner omfatter intranasal influenza, mæslinger, fåresyge, røde hunde, oral polio, bacillus Calmette-guerin (BCG), gul feber, varicella og TY21a tyfusvacciner.

• Patienter med involvering af centralnervesystemet (CNS), medmindre de opfylder alle følgende kriterier:

  • Mindst 4 uger fra forudgående terapiafslutning (inklusive stråling og/eller kirurgi) til start af undersøgelsesbehandlingen.
  • Klinisk stabil CNS-tumor på tidspunktet for screening og ikke modtagelse af steroider og/eller enzym-inducerende anti-epileptisk medicin mod hjernemetastaser.
• Patienten har en samtidig malignitet eller malignitet inden for 3 år før påbegyndelse af studielægemidlet, med undtagelse af tilstrækkeligt behandlet basal- eller planocellulært karcinom kurativt resekeret livmoderhalskræft in situ.
• Patienten har enhver anden samtidig alvorlig og/eller ukontrolleret medicinsk tilstand, som efter investigatorens vurdering kan forårsage uacceptable sikkerhedsrisici, kontraindicere patientens deltagelse i det kliniske studie eller kompromittere overholdelse af protokollen (f. kronisk pancreatitis, kronisk aktiv hepatitis, aktive ubehandlede eller ukontrollerede svampe-, bakterie- eller virusinfektioner osv.).
• Patienten har en kendt historie med human immundefektvirus (HIV) infektion (testning ikke obligatorisk).

• Klinisk signifikant, ukontrolleret hjertesygdom og/eller hjerterepolarisationsabnormiteter, herunder et af følgende:

  • Anamnese med akutte koronare syndromer (inklusive myokardieinfarkt, ustabil angina, koronar bypasstransplantation, koronar angioplastik eller stenting) eller symptomatisk perikarditis inden for 6 måneder før screening.
  • Anamnese med dokumenteret kongestiv hjerteinsufficiens (New York Heart Association funktionel klassifikation III-IV).
  • Dokumenteret kardiomyopati.
  • Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) < 50 % som bestemt ved multiple gated acquisition (MUGA) scanning eller ekkokardiogram (ECHO) ved screening.
  • Klinisk signifikante hjertearytmier (f. ventrikulær takykardi), komplet venstre grenblok, højkvalitets AV-blok (f.eks. bifascikulær blok, Mobitz type II og tredjegrads AV-blok).

  • Langt QT-syndrom eller familiehistorie med idiopatisk pludselig død eller medfødt lang QT-syndrom eller et af følgende:

    • Risikofaktorer for Torsades de Pointe (TdP), herunder ukorrigeret hypocalcæmi, hypokaliæmi eller hypomagnesiæmi, hjertesvigt i anamnesen eller klinisk signifikant/symptomatisk bradykardi.
    • Samtidig brug af medicin(er) med en kendt risiko for at forlænge QT-intervallet og/eller kendt for at forårsage Torsades de Pointe, som ikke kan seponeres (inden for 5 halveringstider eller 7 dage før påbegyndelse af studielægemidlet) eller erstattes af sikker alternativ medicin .
    • Manglende evne til at bestemme QT-intervallet ved screening (QTcF, ved hjælp af Fridericias korrektion).
    • Systolisk blodtryk (SBP) > 160 mmHg eller < 90 mmHg ved screening.
• Forringelse af mave-tarmfunktionen eller mave-tarmsygdom, der kan ændre absorptionen af ​​undersøgelsesmedicin (f.eks. ulcerøs sygdom, ukontrolleret kvalme, opkastning, diarré, malabsorptionssyndrom eller tyndtarmsresektion forbundet med malabsorption).

• Patienten får i øjeblikket nogen af ​​følgende lægemidler og kan ikke seponeres 7 dage før start af studielægemidlet:

  • Kendte stærke inducere eller inhibitorer af CYP3A4/5, herunder grapefrugt, grapefrugthybrider, pummeloer, stjernefrugt og Sevilla-appelsiner.
  • Som har et snævert terapeutisk vindue og hovedsageligt metaboliseres gennem CYP3A4/5.
  • Urtepræparater/medicin, kosttilskud.
  • Hormonerstatningsterapi, topiske østrogener (inklusive eventuelle intravaginale præparater), megestrolacetat og selektive østrogenreceptormodulatorer (f.eks. raloxifen).
• Patienten modtager i øjeblikket warfarin eller anden coumarin-afledt antikoagulant til behandling, profylakse eller andet. Terapi med heparin, lavmolekylær heparin (LMWH) eller fondaparinux er tilladt.

• Leversygdom såsom skrumpelever eller alvorlig leverinsufficiens (patient med en Child-Pugh-score B eller C).

  • Bemærk: En detaljeret vurdering af hepatitis B/C sygehistorie og risikofaktorer skal foretages ved screening for alle patienter. Hepatitis B virus (HBV) deoxyribonukleinsyre (DNA) og hepatitis C virus (HCV) ribonukleinsyre (RNA) polymerasekædereaktion (PCR) test er påkrævet ved screening for alle patienter med en positiv sygehistorie baseret på risikofaktorer og/eller bekræftelse af tidligere HBV/HCV-infektion.
• Patienter, der tidligere har modtaget behandling med en mTOR-hæmmer (f.eks. sirolimus, temsirolimus, everolimus).
• Patienter med kendt overfølsomhed over for ribociclib eller everolimus eller dets hjælpestoffer.
• Anamnese med manglende overholdelse af medicinske regimer.
• Patienter, der ikke vil eller er i stand til at overholde protokollen.