Dwuramienne badanie fazy II ewerolimusu i letrozolu +/- rybocyklib (Lee011) u pacjentek z zaawansowanym lub nawracającym rakiem endometrium

Kryteria przyjęcia:

• Pacjent podpisał świadomą zgodę (ICF) przed wykonaniem jakichkolwiek procedur przesiewowych i jest w stanie spełnić wymagania protokołu.
• Pacjentki muszą mieć potwierdzonego histologicznie raka endometrium (guzy endometrioidalne i mieszane, dowolnego stopnia).
• Pacjenci muszą mieć zaawansowaną lub nawracającą chorobę, która jest oporna na leczenie oparte na obrazowaniu lub badaniu klinicznym.
• Pacjent musi wyrazić zgodę na wyjściową biopsję guza. Materiał guza z biopsji wykonanych przed okresem skriningu jest dopuszczalny, jeżeli biopsja została wykonana w ciągu 3 miesięcy przed planowanym rozpoczęciem leczenia iw międzyczasie nie stosowano innej systemowej terapii przeciwnowotworowej. Jeśli po wykonaniu biopsji pobrany materiał zostanie uznany za niediagnostyczny, nie zawiera wystarczającej ilości tkanki lub biopsja zostanie uznana za niewykonalną, nie stanowi to przeszkody w kontynuowaniu leczenia przez pacjenta
• Pacjentki musiały mieć wcześniej nie więcej niż dwa schematy chemioterapii z powodu nawrotu raka endometrium. Chemioterapia podawana w połączeniu z pierwotną radioterapią jako środek uwrażliwiający na promieniowanie nie jest liczona jako wcześniejsze leczenie nawrotu lub zaawansowanej choroby.
• Dozwolona jest wcześniejsza radioterapia dowolnego rodzaju.
• Dozwolone jest wcześniejsze leczenie letrozolem, jeśli pacjent spełnia okres wymywania wynoszący 10 dni.
• Wszyscy pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę zgodnie z kryteriami oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) w wersji 1.1, zdefiniowaną jako co najmniej jedną „zmianę docelową”, którą można dokładnie zmierzyć w co najmniej jednym wymiarze (>= 10 mm najdłuższy wymiar do zarejestrowania; węzły chłonne musi wynosić >= 15 mm na krótką oś). Każda zmiana musi mieć > 20 mm przy pomiarze palpacyjnym lub konwencjonalnymi technikami obrazowania (tomografia komputerowa [CT] lub obrazowanie metodą rezonansu magnetycznego [MRI] — w zależności od preferencji lekarza pierwszego kontaktu) lub > 10 mm w przypadku spiralnej tomografii komputerowej. Mierzalne zmiany chorobowe muszą mieć co najmniej 2-krotność grubości plastra w milimetrach. Guzy w obszarze wcześniej napromieniowanym będą określane jako zmiany „niebędące celem”, o ile nie zostanie udokumentowana progresja. Wodobrzusze i wysięk opłucnowy nie są uważane za mierzalne choroby. Jeśli mierzalna choroba ogranicza się do pojedynczej zmiany, jej nowotworowy charakter powinien zostać potwierdzony badaniem cytologicznym/histologicznym.
• Pacjenci nie mogą być w ciąży, karmić piersią ani być w wieku rozrodczym. Uważa się, że pacjentki nie mogą zajść w ciążę, jeśli są chirurgicznie bezpłodne (przeszły całkowitą histerektomię, obustronne podwiązanie jajowodów lub obustronne wycięcie jajników) lub są po menopauzie dłużej niż 12 miesięcy (jeśli pacjentka nie ma pewności co do braku miesiączki przez 12 miesięcy, zostanie wykonany test ciążowy w celu potwierdzenia stanu ciąży). Pacjentki, u których obecne są jajniki i które nie przechodziły wcześniej menopauzy w czasie histerektomii, powinny mieć stężenie estradiolu w surowicy < 10 pm/ml, aby potwierdzić starzenie się jajników.
• Pacjenci muszą odstawić wszystkie inne terapie przeciwnowotworowe (w tym środki immunologiczne) przez co najmniej cztery tygodnie przed rejestracją do badania. Pacjenci przyjmujący środki hormonalne wymagają wypłukiwania przez 10 dni.
• Stan sprawności Gynecologic Oncology Group (GOG) od 0 do 1.
• Bezwzględna liczba neutrofili >= 1,5 x 10^9/L (w badaniu przesiewowym).
• Płytki >= 100 x 10^9/L (w badaniu przesiewowym).
• Hemoglobina >= 9,0 g/dl (w badaniu przesiewowym).
• Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) =< 1,5 (podczas badania przesiewowego).
• Stężenie kreatyniny w surowicy =< 1,5 mg/dl lub klirens kreatyniny >=50 ml/min (w badaniu przesiewowym).
• Szacowany wskaźnik przesączania kłębuszkowego (eGFR) >= 30 ml/min/1,73 m^2 (podczas badania przesiewowego) zgodnie z formułą modyfikacji diety w chorobach nerek (MDRD).
• W przypadku braku przerzutów do wątroby, aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) < 2,5 x górna granica normy (GGN). Jeśli pacjent ma przerzuty do wątroby, AlAT i AspAT < 5 x GGN (w badaniu przesiewowym).
• bilirubina całkowita < GGN; lub bilirubina całkowita =< 3,0 x ULN lub bilirubina bezpośrednia =< 1,5 x ULN u pacjentów z dobrze udokumentowanym zespołem Gilberta (w badaniu przesiewowym).

• Cholesterol w surowicy na czczo =< 240 mg/dl lub =< 7,75 mmol/l, a trójglicerydy na czczo =< 2,5 x ULN (w badaniu przesiewowym).

  • UWAGA: W przypadku przekroczenia jednego lub obu tych progów, pacjenta można włączyć dopiero po rozpoczęciu odpowiedniego leczenia hipolipemizującego.
• Pacjent z dostępnym standardowym 12-odprowadzeniowym elektrokardiografem (EKG) z następującymi parametrami podczas badania przesiewowego: a. Skorygowany odstęp QT za pomocą wzoru Fridericia (QTcF) odstęp QT podczas badania przesiewowego < 450 ms (z zastosowaniem poprawki Fridericii). B. Tętno spoczynkowe 50-100 uderzeń na minutę (bpm).

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci z mięsakami macicy, rakamięsakami, guzami surowiczymi (dowolny skład) lub rakiem jasnokomórkowym.
• Pacjenci obecnie otrzymujący terapie przeciwnowotworowe lub którzy otrzymali terapie przeciwnowotworowe w ciągu 4 tygodni od rozpoczęcia przyjmowania badanego leku (w tym chemioterapię, radioterapię, terapię opartą na przeciwciałach itp.)
• Pacjent nie wyzdrowiał po wszystkich toksycznościach związanych z wcześniejszymi terapiami przeciwnowotworowymi według National Cancer Institute (NCI)-Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) wersja 4.03 stopień =< 1 (wyjątek od tego kryterium: pacjenci z neuropatią indukowaną przez taksany stopnia 1, każdy stopień łysienia, brak miesiączki lub inne objawy toksyczności, które według uznania badacza nie stanowią zagrożenia dla bezpieczeństwa pacjentki, mogą zostać włączone do badania).
• Pacjent przeszedł poważną operację w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem stosowania badanego leku lub nie wyzdrowiał po poważnych skutkach ubocznych (biopsja guza nie jest uważana za poważną operację).
• Uczestnictwo w innych badaniach obejmujących badane leki w ciągu 30 dni przed randomizacją lub w ciągu 5 okresów półtrwania badanego produktu (w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy) lub udział w jakimkolwiek innym rodzaju badań medycznych, które nie są naukowo lub medycznie zgodne z tym badanie.
• Pacjenci otrzymujący przewlekłe, ogólnoustrojowe leczenie kortykosteroidami lub innym lekiem immunosupresyjnym. Dozwolone jest miejscowe, krótkotrwałe (< 5 dni) podawanie ogólnoustrojowych kortykosteroidów, kropli do oczu, miejscowych zastrzyków lub wziewnych kortykosteroidów.
• Pacjenci nie powinni otrzymywać immunizacji żywymi atenuowanymi szczepionkami w ciągu jednego tygodnia przed rozpoczęciem badania lub w okresie badania. Podczas leczenia ewerolimusem należy unikać bliskiego kontaktu z osobami, które otrzymały żywe atenuowane szczepionki. Przykłady żywych szczepionek obejmują donosowe szczepionki przeciw grypie, odrze, śwince, różyczce, doustnej polio, Bacillus Calmette-guerin (BCG), żółtej gorączce, ospie wietrznej i durowi brzusznemu TY21a.

• Pacjenci z zajęciem ośrodkowego układu nerwowego (OUN), chyba że spełniają wszystkie z poniższych kryteriów:

  • Co najmniej 4 tygodnie od zakończenia wcześniejszej terapii (w tym radioterapii i/lub operacji) do rozpoczęcia leczenia w ramach badania.
  • Klinicznie stabilny guz OUN w czasie badania przesiewowego i nieotrzymujący sterydów i/lub leków przeciwpadaczkowych indukujących enzymy z powodu przerzutów do mózgu.
• Pacjent ma współistniejący nowotwór złośliwy lub nowotwór złośliwy w ciągu 3 lat przed rozpoczęciem stosowania badanego leku, z wyjątkiem odpowiednio leczonego raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego raka szyjki macicy, który został wycięty in situ.
• Pacjent cierpi na jakikolwiek inny współistniejący ciężki i/lub niekontrolowany stan medyczny, który w ocenie badacza może spowodować niedopuszczalne ryzyko dla bezpieczeństwa, stanowić przeciwwskazanie do udziału pacjenta w badaniu klinicznym lub zagrozić przestrzeganiu protokołu (np. przewlekłe zapalenie trzustki, przewlekłe aktywne zapalenie wątroby, aktywne nieleczone lub niekontrolowane infekcje grzybicze, bakteryjne lub wirusowe itp.).
• Pacjent ma znaną historię zakażenia ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) (badanie nie jest obowiązkowe).

• Klinicznie istotna, niekontrolowana choroba serca i/lub zaburzenia repolaryzacji serca, w tym którekolwiek z poniższych:

  • Historia ostrych zespołów wieńcowych (w tym zawał mięśnia sercowego, niestabilna dusznica bolesna, pomostowanie aortalno-wieńcowe, angioplastyka wieńcowa lub stentowanie) lub objawowe zapalenie osierdzia w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym.
  • Historia udokumentowanej zastoinowej niewydolności serca (klasyfikacja funkcjonalna New York Heart Association III-IV).
  • Udokumentowana kardiomiopatia.
  • Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) < 50%, jak określono za pomocą skanu z wielokrotną bramkowaną akwizycją (MUGA) lub echokardiogramu (ECHO) podczas badania przesiewowego.
  • Klinicznie istotne zaburzenia rytmu serca (np. częstoskurcz komorowy), całkowity blok lewej odnogi pęczka Hisa, blok AV wysokiego stopnia (np. blok dwuwiązkowy, blok Mobitza typu II i blok AV III stopnia).

  • Zespół długiego odstępu QT lub wywiad rodzinny w kierunku idiopatycznej nagłej śmierci lub wrodzony zespół długiego odstępu QT lub którekolwiek z poniższych:

    • Czynniki ryzyka Torsades de Pointe (TdP), w tym nieskorygowana hipokalcemia, hipokaliemia lub hipomagnezemia, niewydolność serca w wywiadzie lub klinicznie istotna/objawowa bradykardia w wywiadzie.
    • Jednoczesne stosowanie leków o znanym ryzyku wydłużenia odstępu QT i/lub powodujących Torsades de Pointe, których nie można przerwać (w ciągu 5 okresów półtrwania lub 7 dni przed rozpoczęciem stosowania badanego leku) ani zastąpić bezpiecznym lekiem alternatywnym .
    • Niemożność określenia odstępu QT w badaniach przesiewowych (QTcF, z zastosowaniem poprawki Fridericia).
    • Skurczowe ciśnienie krwi (SBP) > 160 mmHg lub < 90 mmHg podczas badania przesiewowego.
• Upośledzenie funkcji przewodu pokarmowego lub choroba przewodu pokarmowego, która może znacząco wpływać na wchłanianie badanego leku (np. choroba wrzodowa, niekontrolowane nudności, wymioty, biegunka, zespół złego wchłaniania lub resekcja jelita cienkiego związana ze złym wchłanianiem).

• Pacjent otrzymuje obecnie którykolwiek z następujących leków i nie można go odstawić na 7 dni przed rozpoczęciem przyjmowania badanego leku:

  • Znane silne induktory lub inhibitory CYP3A4/5, w tym grejpfruty, hybrydy grejpfrutów, pummelos, gwiaździste owoce i pomarańcze sewilskie.
  • Które mają wąskie okno terapeutyczne i są metabolizowane głównie przez CYP3A4/5.
  • Preparaty/leki ziołowe, suplementy diety.
  • Hormonalna terapia zastępcza, miejscowe estrogeny (w tym wszelkie preparaty dopochwowe), octan megestrolu i selektywne modulatory receptora estrogenowego (np. raloksyfen).
• Pacjent otrzymuje obecnie warfarynę lub inny antykoagulant będący pochodną kumaryny w celu leczenia, profilaktyki lub w inny sposób. Dozwolona jest terapia heparyną, heparyną drobnocząsteczkową (LMWH) lub fondaparynuksem.

• Choroby wątroby, takie jak marskość lub ciężkie zaburzenia czynności wątroby (pacjent z B lub C w skali Childa-Pugha).

  • Uwaga: Podczas badań przesiewowych wszystkich pacjentów należy przeprowadzić szczegółową ocenę historii choroby WZW typu B/C oraz czynników ryzyka. Testy kwasu dezoksyrybonukleinowego (DNA) wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV) i kwasu rybonukleinowego (RNA) wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV) są wymagane podczas badań przesiewowych wszystkich pacjentów z pozytywnym wywiadem lekarskim w oparciu o czynniki ryzyka i/lub potwierdzenie przebytej infekcji HBV/HCV.
• Pacjenci, którzy otrzymywali wcześniej leczenie inhibitorem mTOR (np. syrolimusem, temsyrolimusem, ewerolimusem).
• Pacjenci ze znaną nadwrażliwością na rybocyklib lub ewerolimus lub na ich substancje pomocnicze.
• Historia niezgodności z reżimami lekarskimi.
• Pacjenci nie chcą lub nie mogą zastosować się do protokołu.