Двухгрупповое исследование фазы II эверолимуса и летрозола, +/- рибоциклиба (Lee011) у пациентов с распространенным или рецидивирующим раком эндометрия

Критерии включения:

• Пациент подписал информированное согласие (ICF) до выполнения любых процедур скрининга и может соблюдать требования протокола.
• Пациенты должны иметь гистологически подтвержденную карциному эндометрия (эндометриоидные и смешанные эндометриоидные опухоли любой степени).
• У пациентов должно быть запущенное или рецидивирующее заболевание, которое не поддается радикальному лечению, основанному на визуализации или клиническом обследовании.
• Пациент должен дать согласие на проведение исходной биопсии опухоли. Материал опухоли из биопсии, сделанной до периода скрининга, приемлем, если биопсия была выполнена в течение 3 месяцев до запланированного начала лечения, и в этот период не проводилось никакой другой системной противоопухолевой терапии. Если биопсия выполнена, а образец считается недиагностическим, в нем недостаточно ткани или биопсия считается невыполнимой, это не мешает пациенту продолжить лечение.
• Пациенты должны иметь не более двух предшествующих режимов химиотерапии по поводу рецидивирующей карциномы эндометрия. Химиотерапия, проводимая в сочетании с первичным облучением в качестве радиосенсибилизатора, не считается предшествующим лечением рецидивирующего или прогрессирующего заболевания.
• Разрешена предварительная лучевая терапия любого вида.
• Предварительное лечение летрозолом допускается, если у пациента соблюдается период вымывания в течение 10 дней.
• Все пациенты должны иметь поддающееся измерению заболевание в соответствии с Критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) версии 1.1, определяемое как минимум одно «целевое поражение», которое можно точно измерить как минимум в одном измерении (>= 10 мм в самом длинном измеряемом измерении; лимфатические узлы должно быть >= 15 мм на короткую ось). Каждое поражение должно быть > 20 мм при измерении с помощью пальпации или традиционных методов визуализации (компьютерная томография [КТ] или магнитно-резонансная томография [МРТ] — в зависимости от предпочтений лечащего врача) или > 10 мм при спиральной КТ. Измеряемые поражения должны быть не менее чем в 2 раза больше толщины среза в миллиметрах. Опухоли в пределах ранее облученного поля будут обозначаться как «нецелевые» поражения, если не будет документально подтверждено их прогрессирование. Асцит и плевральный выпот не считаются измеримыми заболеваниями. Если поддающееся измерению заболевание ограничено одиночным поражением, его неопластическая природа должна быть подтверждена цитологией/гистологией.
• Пациенты не должны быть беременными, кормящими грудью или иметь детородный потенциал. Пациентки считаются неспособными к деторождению, если они хирургически бесплодны (перенесли тотальную гистерэктомию, двустороннюю перевязку маточных труб или двустороннюю овариэктомию) или находятся в постменопаузе более 12 месяцев (если пациентка не уверена в наличии аменореи в течение 12 месяцев, будет сделан тест на беременность, чтобы подтвердить статус беременности). У пациенток с наличием яичников, у которых ранее не было менопаузы на момент гистерэктомии, уровень эстрадиола в сыворотке должен быть < 10 пм/мл для подтверждения старения яичников.
• Пациенты должны отказаться от любой другой противоопухолевой терапии (включая иммунологические препараты) не менее чем за четыре недели до регистрации в исследовании. Пациентам, принимающим гормональные препараты, требуется промывание в течение 10 дней.
• Статус производительности группы гинекологической онкологии (GOG) от 0 до 1.
• Абсолютное количество нейтрофилов >= 1,5 x 10^9/л (при скрининге).
• Тромбоциты >= 100 x 10^9/л (при скрининге).
• Гемоглобин >= 9,0 г/дл (при скрининге).
• Международное нормализованное отношение (МНО) =< 1,5 (при скрининге).
• Креатинин сыворотки = < 1,5 мг/дл или клиренс креатинина >= 50 мл/мин (при скрининге).
• Расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) >= 30 мл/мин/1,73 м^2 (при скрининге) по формуле «Модификация диеты при заболеваниях почек» (MDRD).
• При отсутствии метастазов в печени уровни аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ) < 2,5 x верхний предел нормы (ВГН). Если у пациента есть метастазы в печень, АЛТ и АСТ < 5 х ВГН (при скрининге).
• Общий билирубин <ВГН; или общий билирубин = < 3,0 x ВГН или прямой билирубин = < 1,5 x ВГН у пациентов с хорошо документированным синдромом Жильбера (при скрининге).

• Холестерин сыворотки натощак = < 240 мг/дл или = < 7,75 ммоль/л и триглицериды натощак = < 2,5 x ВГН (при скрининге).

  • ПРИМЕЧАНИЕ. В случае превышения одного или обоих этих пороговых значений пациент может быть включен только после начала приема соответствующих гиполипидемических препаратов.
• Пациент с доступной стандартной электрокардиографией (ЭКГ) в 12 отведениях со следующими параметрами при скрининге: a. Скорректированный интервал QT по формуле Фридериции (QTcF) интервал при скрининге < 450 мс (используя поправку Фридериции). б. ЧСС в покое 50-100 ударов в минуту (уд/мин).

Критерий исключения:

• Пациенты с саркомами матки, карциносаркомами, серозными опухолями (любой компонент) или чистыми светлоклеточными карциномами.
• Пациенты, получающие противораковую терапию в настоящее время или получавшие противораковую терапию в течение 4 недель после начала приема исследуемого препарата (включая химиотерапию, лучевую терапию, терапию на основе антител и т. д.)
• Пациент не оправился от всех видов токсичности, связанных с предшествующей противоопухолевой терапией в соответствии с Общими терминологическими критериями нежелательных явлений (CTCAE) Национального института рака (NCI), версия 4.03, степень = < 1 (исключение из этого критерия: пациенты с вызванной таксанами невропатией 1 степени, алопеция любой степени, аменорея или другие токсические проявления, не считающиеся риском для безопасности пациента по усмотрению исследователя, допускаются к участию в исследовании).
• Пациент перенес серьезную операцию в течение 14 дней до начала приема исследуемого препарата или не оправился от серьезных побочных эффектов (биопсия опухоли не считается серьезной операцией).
• Участие в других исследованиях с использованием исследуемого препарата (препаратов) в течение 30 дней до рандомизации или в течение 5 периодов полувыведения исследуемого продукта (в зависимости от того, что дольше) или участие в любом другом типе медицинских исследований, признанных несовместимыми с данным исследованием с научной или медицинской точки зрения. изучать.
• Пациенты, получающие хроническое системное лечение кортикостероидами или другими иммунодепрессантами. Разрешены местные кратковременные (< 5 дней) системные кортикостероиды, глазные капли, местные инъекции или ингаляционные кортикостероиды.
• Пациенты не должны получать иммунизацию аттенуированными живыми вакцинами в течение одной недели после включения в исследование или в течение периода исследования. Во время лечения эверолимусом следует избегать тесного контакта с теми, кто получил аттенуированные живые вакцины. Примеры живых вакцин включают интраназальные вакцины против гриппа, кори, эпидемического паротита, краснухи, орального полиомиелита, бациллы Кальметта-Герена (БЦЖ), желтой лихорадки, ветряной оспы и брюшного тифа TY21a.

• Пациенты с поражением центральной нервной системы (ЦНС), если они не соответствуют всем следующим критериям:

  • Не менее 4 недель с момента завершения предыдущей терапии (включая лучевую терапию и/или хирургическое вмешательство) до начала исследуемого лечения.
  • Клинически стабильная опухоль ЦНС на момент скрининга и отсутствие приема стероидов и/или фермент-индуцирующих противоэпилептических препаратов по поводу метастазов в головной мозг.
• Пациент имеет сопутствующее злокачественное новообразование или злокачественное новообразование в течение 3 лет до начала приема исследуемого препарата, за исключением адекватно пролеченного, базальноклеточного или плоскоклеточного рака, радикально резецированного рака шейки матки in situ.
• У пациента имеется какое-либо другое сопутствующее тяжелое и/или неконтролируемое заболевание, которое, по мнению исследователя, может вызвать неприемлемый риск для безопасности, противопоказание для участия пациента в клиническом исследовании или поставить под угрозу соблюдение протокола (например, хронический панкреатит, хронический активный гепатит, активные нелеченые или неконтролируемые грибковые, бактериальные или вирусные инфекции и др.).
• У пациента есть известная история инфекции вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) (тестирование не является обязательным).

• Клинически значимое, неконтролируемое заболевание сердца и/или нарушения сердечной реполяризации, включая любое из следующего:

  • Острые коронарные синдромы в анамнезе (включая инфаркт миокарда, нестабильную стенокардию, аортокоронарное шунтирование, коронарную ангиопластику или стентирование) или симптоматический перикардит в течение 6 месяцев до скрининга.
  • Задокументированная застойная сердечная недостаточность в анамнезе (функциональная классификация III-IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации).
  • Документально подтвержденная кардиомиопатия.
  • Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) < 50%, как определено с помощью сканирования с множественным стробированием (MUGA) или эхокардиограммы (ЭХО) при скрининге.
  • Клинически значимые сердечные аритмии (например, желудочковая тахикардия), полная блокада левой ножки пучка Гиса, AV-блокада высокой степени (например, бифасцикулярная блокада, тип Мобитца II и АВ-блокада третьей степени).

  • Синдром удлиненного интервала QT или идиопатическая внезапная смерть в семейном анамнезе, или врожденный синдром удлиненного интервала QT, или любое из следующего:

    • Факторы риска Torsades de Pointe (TdP), в том числе нескорректированная гипокальциемия, гипокалиемия или гипомагниемия, сердечная недостаточность в анамнезе или клинически значимая/симптоматическая брадикардия в анамнезе.
    • Одновременный прием лекарств с известным риском удлинения интервала QT и/или вызывающих пируэтную желудочковую тахикардию, прием которых нельзя отменить (в течение 5 периодов полувыведения или 7 дней до начала приема исследуемого препарата) или заменить безопасными альтернативными препаратами. .
    • Невозможность определения интервала QT при скрининге (QTcF, с поправкой Фридериции).
    • Систолическое артериальное давление (САД) > 160 мм рт. ст. или < 90 мм рт. ст. при скрининге.
• Нарушение функции желудочно-кишечного тракта или желудочно-кишечные заболевания, которые могут значительно изменить всасывание исследуемого препарата (например, язвенная болезнь, неконтролируемая тошнота, рвота, диарея, синдром мальабсорбции или резекция тонкой кишки, связанная с мальабсорбцией).

• В настоящее время пациент получает любой из следующих препаратов, и его прием нельзя прекращать за 7 дней до начала приема исследуемого препарата:

  • Известные сильные индукторы или ингибиторы CYP3A4/5, включая грейпфрут, гибриды грейпфрута, помело, карамболу и севильские апельсины.
  • Они имеют узкое терапевтическое окно и преимущественно метаболизируются через CYP3A4/5.
  • Травяные препараты/лекарства, БАДы.
  • Заместительная гормональная терапия, топические эстрогены (включая любые интравагинальные препараты), мегестрола ацетат и селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов (например, ралоксифен).
• В настоящее время пациент получает варфарин или другой антикоагулянт на основе кумарина для лечения, профилактики или иным образом. Допускается терапия гепарином, низкомолекулярным гепарином (НМГ) или фондапаринуксом.

• Заболевание печени, такое как цирроз или тяжелая печеночная недостаточность (пациенты с оценкой по шкале Чайлд-Пью B или C).

  • Примечание. Детальная оценка истории болезни гепатита В/С и факторов риска должна проводиться при скрининге всех пациентов. Тестирование полимеразной цепной реакции (ПЦР) на вирус гепатита В (ВГВ) на дезоксирибонуклеиновую кислоту (ДНК) и вирус гепатита С (ВГС) на рибонуклеиновую кислоту (РНК) требуется при скрининге для всех пациентов с положительным анамнезом на основании факторов риска и/или подтверждения предшествующей инфекции HBV/HCV.
• Пациенты, ранее получавшие лечение ингибитором mTOR (например, сиролимусом, темсиролимусом, эверолимусом).
• Пациенты с известной гиперчувствительностью к рибоциклибу или эверолимусу или к их вспомогательным веществам.
• История несоблюдения лечебных режимов.
• Пациенты, не желающие или неспособные соблюдать протокол.