進行腎細胞がん患者におけるアテゾリズマブとエンチノスタットおよびベバシズマブの併用

包含基準:

患者は、研究に参加するために次の基準を満たさなければなりません。

• 署名済みインフォームド コンセント フォーム (ICF)
• -研究プロトコルの要件を順守する能力と意欲
• 18歳以上
• RECIST v1.1（付録4を参照）による固形悪性腫瘍患者または骨疾患患者の測定可能な疾患は、骨スキャンおよび/またはPETスキャンで評価可能な疾患を持っている必要があります

• 転移性腎細胞がん

  o フェーズ I 中 - 以前のすべての治療が許可されるか、まったく許可されない

  • フェーズ II/コホート A 中 - PD1 または PDL1 阻害剤による前治療は許可されていません
  • -フェーズII /コホートB中-転移性疾患のPD1またはPDL1阻害剤による少なくとも1回の前治療が必要です 少なくとも3か月間、臨床的または放射線学的評価のいずれかによって進行している必要があります
• 少なくとも6か月の平均余命

• 14日以内に得られた次の検査結果によって定義される、適切な血液学的および末端器官機能 最初の研究治療の前（サイクル1、1日目）：

  • 絶対好中球数 (ANC) ≥ 1500 細胞/microL
  • 白血球 (WBC) 数 > 2500/microL
  • リンパ球数≧300/μL
  • 血小板数≧100,000/microL;血液悪性腫瘍、血小板数≧75,000/μLの患者
  • ヘモグロビン≧9.0g/dL
  • -総ビリルビン≤1.5 x正常上限（ULN）以下の例外：

-血清ビリルビンレベルがULNの3倍以下である既知のギルバート病の患者が登録される場合があります。

総ビリルビン値がULNの1.5倍を超える患者では、直接ビリルビン≤ULN

-アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）およびアラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）≤2.5 x ULN、ただし次の例外：肝臓に関与する患者：ASTおよび/またはALT≤5 x ULN

-アルカリホスファターゼ（ALP）≤2.0 x ULN、ただし次の例外：文書化された肝臓病変または骨転移のある患者：ALP≤5 x ULN

• -血清クレアチニン≤1.25 x ULNまたはクレアチニンクリアランス≥60 mL / minに基づいてCockcroft-Gault糸球体濾過率推定：

  (140 - 年齢) x (体重 kg) x (女性の場合は 0.85) / 72 x (血清クレアチニン mg/dL)

• タンパク尿の尿ディップスティック < 2+ または 24 時間尿タンパク < 1 g のタンパクが示されている

• 国際正規化比 (INR) および活性化部分トロンボプラスチン時間 (aPTT) ≤ 1.5 x ULN これは、抗凝固療法を受けていない患者にのみ適用されます。治療用抗凝固療法（低分子量ヘパリンやワルファリンなど）を受けている患者は、安定した用量を使用する必要があります。

  • 出産の可能性のある女性の場合、スクリーニング中の血清妊娠検査が陰性であり、試験薬の初回投与の 3 日前までに尿妊娠検査が陰性である。 スクリーニング血清検査が治験薬の初回投与の3日前までに行われた場合、尿検査は必要ありません。

• 非出産の可能性は次のように定義されます（医学的理由以外による）：

  • 45歳以上で2年以上月経がない
  • -子宮摘出術および/または卵巣摘出術なしで2年未満の無月経であり、研究前の閉経後の範囲の卵胞刺激ホルモン値（スクリーニング）評価
  • 子宮摘出術または卵巣摘出術後。 文書化された子宮摘出術または卵巣摘出術は、実際の処置の医療記録で確認するか、超音波で確認する必要があります。
  • 出産の可能性のある女性患者と、出産の可能性のあるパートナーを持つ男性患者の場合、2つの非常に効果的な避妊法（つまり、失敗率が低い[年間1％未満]）を使用することに（患者および/またはパートナーが）同意する一貫して正しく使用された場合)、すべての治験薬 (アテゾリズマブ、エンチノスタット、およびベバシズマブ) の最終投与後 150 日間、その使用を継続します。
  • -東部共同腫瘍学グループ（ECOG）のパフォーマンスステータス0または1

除外基準 以下の基準のいずれかを満たす患者は、研究登録から除外されます。

一般的な除外基準:

• -化学療法、ホルモン療法、または放射線療法を含む承認された抗がん療法、治験薬の初回投与の3週間前。ただし、以下は許可されます。

  • ホルモン補充療法または経口避妊薬
  • -サイクル1、1日目の1週間以上前のハーブ療法（抗がん療法として意図されたハーブ療法は、サイクル1、1日目の少なくとも1週間前に中止する必要があります）
  • -骨転移に対する緩和放射線療法 サイクル1、1日目の2週間以上前
• -現在参加して研究療法を受けているか、治験薬の研究に参加して研究療法を受けているか、治験薬の初回投与から4週間以内に治験薬を使用した。
• -脱毛症と神経障害を除いて、グレード1以下に解決されていない以前の抗がん療法によるAE
• -経口剤または重大な吐き気と嘔吐、吸収不良、または研究者の意見では、十分な吸収を妨げる重大な小腸切除に対する禁忌。

• 症候性高カルシウム血症に対するビスフォスフォネート療法

  • -他の理由（骨転移または骨粗鬆症など）によるビスフォスフォネート療法の使用は許可されています。
• -アクティブなウイルス性、アルコール性、またはその他の肝炎を含む、既知の臨床的に重要な肝疾患;肝硬変;脂肪肝;遺伝性肝疾患
• 急性白血病、加速期/芽球期の慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、バーキットリンパ腫、形質細胞白血病、または非分泌性骨髄腫の患者
• 既知の原発性中枢神経系 (CNS) 悪性腫瘍または症候性 CNS 転移 - 無症候性の未治療の CNS 疾患を有する患者は、次の基準がすべて満たされている場合に登録できます。 CNS 以外の評価可能または測定可能な疾患 脳幹、中脳、橋、髄質、小脳、または視器から 10 mm 以内 (視神経および視交叉) 頭蓋内出血または脊髄出血の病歴がない一定量の抗けいれん薬を服用している患者は許可されます。

-脳神経外科的切除または脳生検なし サイクル1、1日目の28日以内

-無症候性の治療を受けたCNS転移を有する患者は、上記のすべての基準が満たされ、以下が満たされている場合に登録することができます:およびスクリーニング X 線撮影研究 サイクル 1、1 日目の 28 日前までに定位放射線または全脳放射線を照射していない

• 妊娠中、授乳中、または授乳中
• -チャイニーズハムスター卵巣細胞製品または他の組換えヒト抗体に対する既知の過敏症
• -ベバシズマブの任意の成分に対する既知の過敏症
• -ベンズアミドまたはエンチノスタットの不活性成分に対するアレルギー
• -研究およびフォローアップ手順を遵守できない
• -研究の要件への協力を妨げる既知の精神障害または薬物乱用障害。
• -管理されていない高血圧（収縮期血圧> 150 mmHgおよび/または拡張期血圧> 100 mmHgとして定義）が3週間以上持続し、3回連続して測定（それぞれ1週間間隔）が投薬にもかかわらず
• -高血圧クリーゼまたは高血圧性脳症の既往歴
• コントロール不良の糖尿病

• -全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、炎症性腸疾患、抗リン脂質症候群に関連する血管血栓症、ウェゲナー肉芽腫症、シェーグレン症候群、ベル麻痺、ギラン・バレー症候群、多発性硬化症、自己免疫性甲状腺疾患を含むがこれらに限定されない自己免疫疾患の病歴またはリスク、血管炎、または糸球体腎炎

  • 安定した用量の甲状腺ホルモン補充療法を受けている自己免疫性甲状腺機能低下症の既往歴のある患者は、適格である可能性があります。
  • 湿疹、乾癬、皮膚症状のみを伴う慢性単純性白斑の患者 (例えば、乾癬性関節炎の患者は除外されます) は、以下の条件を満たす場合に許可されます。

発疹は体表面積 (BSA) の 10% 未満をカバーする必要があります。 疾患はベースラインで十分に制御されており、効力の低い局所ステロイド (例: ヒドロコルチゾン 2.5%、酪酸ヒドロコルチゾン 0.1%、フルシノロン 0.01%、デソニド 0.05%、ジプロピオン酸アクロメタゾン 0.05) のみが必要です。 %) 過去 12 か月以内に基礎疾患の急性増悪がない (ソラレンと紫外線 A 照射 [PUVA]、メトトレキサート、レチノイド、生物学的製剤、経口カルシニューリン阻害剤を必要としない; 高効力または経口ステロイド)

• -特発性肺線維症、肺炎（薬物誘発性を含む）、組織化肺炎（すなわち、閉塞性細気管支炎、原因不明の組織化肺炎など）の病歴、または胸部コンピューター断層撮影（CT）スキャンのスクリーニングにおける活動性肺炎の証拠

  -放射線分野における放射線肺炎の病歴（線維症）は許可されています。

• -その他の疾患、代謝機能障害、身体検査所見、または臨床検査所見により、治験薬の使用を禁忌とする、または結果の解釈に影響を与える可能性のある疾患または状態が合理的に疑われる、または患者を治療合併症のリスクが高くなる可能性があります

• -HIV感染（HIV 1 / 2抗体）または活動性B型肝炎（慢性または急性）またはC型肝炎感染の病歴

  • -過去または解決されたB型肝炎感染の患者（B型肝炎表面抗原[HBsAg]検査が陰性で、抗HBc [B型肝炎コア抗原に対する抗体]抗体検査が陽性であると定義）は適格です。 研究治療の前に、これらの患者でHBV DNA検査を実施する必要があります。
  • C 型肝炎ウイルス (HCV) 抗体が陽性の患者は、ポリメラーゼ連鎖反応 (PCR) で HCV RNA が陰性である場合にのみ適格です。
• 活動性結核
• 臨床的に重要な (すなわち 活動性）心血管疾患（例えば、心筋梗塞または動脈血栓塞栓症のイベントがスクリーニングの6か月前まで、または重度または不安定狭心症、ニューヨーク心臓協会（NYHA）のクラスIIIまたはIVの疾患、グレードII以上のうっ血性心不全、または重篤な心不整脈(付録 5 を参照)、または QTc 間隔 > 470 ミリ秒。)
• -重大な血管疾患（例：大動脈瘤、外科的修復を必要とする、または最近の末梢動脈血栓症≤6か月の研究登録
• 以前の静脈血栓塞栓症 > NCI CTCAE グレード 3
• -喀血の病歴（エピソードごとに小さじ½杯以上の真っ赤な血液） 研究登録から28日以内
• -出血素因または重大な凝固障害の証拠（治療的抗凝固療法がない場合）
• -現在または最近（研究登録の10日以下）のアスピリン（> 325 mg /日）、クロピドグレル（> 75 mg /日）、または治療目的の経口または非経口抗凝固剤または血栓溶解剤の使用または非経口抗凝固薬は、INRまたはaPTTが治療限界内（施設の医療基準による）であり、患者が研究登録時に少なくとも2週間安定した用量の抗凝固薬を服用している限り許可されます登録。 抗凝固剤の予防的使用は許可されています。
• -サイクル1、1日目の4週間前までの重度の感染症には、感染症、菌血症、または重度の肺炎の合併症による入院が含まれますが、これらに限定されません
• -サイクル1、1日目の2週間前までの感染の徴候または症状

• -サイクル1、1日目の2週間前までに経口またはIV抗生物質を投与された

  -予防的抗生物質（例えば、尿路感染症または慢性閉塞性肺疾患の予防のため）を受けている患者は適格です。

• -主要な外科的処置 サイクル1、1日目の28日前まで、または研究の過程で事前に計画された主要な外科的処置の必要性が予想される

• 1日目のサイクル1の4週間前までの弱毒生ワクチンの投与、または研究中にそのような弱毒生ワクチンが必要になると予想される

  - インフルエンザの予防接種は、インフルエンザの流行期 (10 月から 3 月頃) にのみ行う必要があります。 患者は、弱毒生インフルエンザワクチン（FluMist®など）をサイクル1、1日目の4週間前、または研究中のいつでも受けてはなりません。

• -腹腔瘻または胃腸穿孔の病歴 サイクル1、1日目の前6か月以内。重篤な非治癒性創傷、活動性潰瘍、または未治療の骨折（アジュバント試験：骨折は治癒する必要があります）
• -スクリーニング時のUPC比≥1.0によって示されるタンパク尿
• -研究中の疾患以外の悪性腫瘍 サイクル1、1日目の5年以内、転移または死亡のリスクが無視できるものを除き、治癒結果が期待されるもの（適切に治療された子宮頸部の上皮内癌、基底または扁平上皮皮膚がん、根治目的で外科的に治療された限局性前立腺がん、または根治目的で外科的に治療された非浸潤性腺管がん）、または標準治療管理による積極的な監視を受けている（例：慢性リンパ性白血病 Rai ステージ 0、グリーソンを伴う前立腺がん）スコア≦6、前立腺特異抗原[PSA]≦10mg/mLなど）

薬物関連の除外基準:

• -全身免疫刺激剤（インターフェロン[IFN]-αまたはインターロイキン[IL]-2を含むがこれらに限定されない）による治療≤6週間または薬物の5半減期（いずれか短い方）サイクル1、1日目前
• -治験薬による治療 サイクル1、1日目の4週間前（または治験薬の5半減期以内のいずれか長い方）

• -全身免疫抑制薬による治療（プレドニゾン、シクロホスファミド、アザチオプリン、メトトレキサート、サリドマイド、および抗腫瘍壊死因子を含むがこれらに限定されない[抗TNF]剤）サイクル1、1日目の2週間前

  • 急性、低用量、全身免疫抑制薬（例えば、吐き気のためのデキサメタゾンの1回投与）を受けた患者が登録される場合があります。
  • 起立性低血圧または副腎皮質機能不全の患者に対する吸入コルチコステロイドおよびミネラルコルチコイド（フルドロコルチゾンなど）の使用は許可されています。
• -キメラまたはヒト化抗体または融合タンパク質に対する重度のアレルギー、アナフィラキシー、またはその他の過敏反応の病歴
• -以前に同種骨髄移植または以前に固形臓器移植を受けた患者