Atezolizumab v kombinaci s entinostatem a bevacizumabem u pacientů s pokročilým renálním karcinomem

Kritéria pro zařazení:

Pacienti musí pro vstup do studie splňovat následující kritéria:

• Podepsaný formulář informovaného souhlasu (ICF)
• Schopnost a ochota splnit požadavky protokolu studie
• Věk ≥ 18 let
• Měřitelné onemocnění podle RECIST v1.1 (viz Příloha 4) pro pacienty se solidními malignitami nebo pacienty s onemocněním kostí musí mít onemocnění hodnotitelné kostním skenem a/nebo PET skenem

• Metastatický karcinom ledviny

  o Během fáze I – Všechny předchozí nebo žádné ošetření jsou povoleny

  • Během fáze II/Kohorta A – Není povolena žádná předchozí léčba inhibitory PD1 nebo PDL1
  • Během fáze II/Kohorta B – musí mít alespoň jednu předchozí léčbu inhibitorem PD1 nebo PDL1 pro metastatické onemocnění po dobu alespoň 3 měsíců a pokročilo buď klinickým nebo radiografickým vyšetřením
• Předpokládaná délka života minimálně 6 měsíců

• Přiměřená hematologická funkce a funkce koncových orgánů, definovaná následujícími laboratorními výsledky získanými během 14 dnů před první léčbou ve studii (1. cyklus, 1. den):

  • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1500 buněk/mikrol
  • Počet bílých krvinek (WBC) > 2500/mikroL
  • Počet lymfocytů ≥ 300/mikroL
  • počet krevních destiček ≥ 100 000/mikroL; u pacientů s hematologickými malignitami, počet krevních destiček ≥ 75 000/mikroL
  • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl
  • Celkový bilirubin ≤ 1,5 x horní hranice normálu (ULN) s následující výjimkou:

Mohou být zařazeni pacienti se známou Gilbertovou chorobou, kteří mají hladinu bilirubinu v séru ≤ 3 x ULN.

Přímý bilirubin ≤ ULN u pacientů s hladinami celkového bilirubinu > 1,5 x ULN

- Aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 2,5 x ULN s následující výjimkou: Pacienti s postižením jater: AST a/nebo ALT ≤ 5 x ULN

- Alkalická fosfatáza (ALP) ≤ 2,0 x ULN s následující výjimkou: Pacienti s prokázaným postižením jater nebo kostními metastázami: ALP ≤ 5 x ULN

• Sérový kreatinin ≤ 1,25 x ULN nebo clearance kreatininu ≥ 60 ml/min na základě odhadu Cockcroft-Gaultovy rychlosti glomerulární filtrace:

  (140 – věk) x (váha v kg) x (0,85 u žen) / 72 x (sérový kreatinin v mg/dl)

• Měrka moči na proteinurii < 2+ nebo 24hodinová bílkovina v moči je prokázána < 1 g bílkovin

• Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) a aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) ≤ 1,5 x ULN To platí pouze pro pacienty, kteří nedostávají terapeutickou antikoagulaci; pacienti užívající terapeutickou antikoagulaci (jako je nízkomolekulární heparin nebo warfarin) by měli mít stabilní dávku.

  • Pokud je žena ve fertilním věku, negativní těhotenský test v séru během screeningu a negativní těhotenský test v moči ≤ 3 dny před podáním první dávky studovaného léku. Pokud se screeningový sérový test provádí ≤ 3 dny před podáním první dávky studovaného léku, test moči není vyžadován.

• Neplodnost je definována jako (z jiných než zdravotních důvodů):

  • ≥ 45 let a neměla menstruaci déle než 2 roky
  • amenorea < 2 roky bez hysterektomie a/nebo ooforektomie a hodnoty folikuly stimulujícího hormonu v postmenopauzálním rozmezí po vyhodnocení před studií (screeningu)
  • Po hysterektomii nebo ooforektomii. Dokumentovaná hysterektomie nebo ooforektomie musí být potvrzena lékařskými záznamy skutečného výkonu nebo potvrzena ultrazvukem.
  • Pro pacientky ve fertilním věku a pacienty mužského pohlaví s partnerkami ve fertilním věku souhlas (pacientky a/nebo partnerky) k používání dvou forem vysoce účinné antikoncepce (tj. takové, která má za následek nízkou míru selhání [< 1 % ročně] při důsledném a správném užívání) a pokračovat v jeho užívání po dobu 150 dnů po poslední dávce všech studovaných léků (atezolizumab, entinostat a bevacizumab).
  • Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1

Kritéria vyloučení Pacienti, kteří splňují kterékoli z následujících kritérií, budou ze studie vyloučeni.

Obecná kritéria vyloučení:

• Jakákoli schválená protinádorová terapie, včetně chemoterapie, hormonální terapie nebo radioterapie, ≤ 3 týdny před první dávkou studovaného léku; jsou však povoleny následující:

  • Hormonální substituční terapie nebo perorální antikoncepce
  • Bylinná terapie > 1 týden před 1. cyklem, 1. den (bylinná terapie určená jako protirakovinná léčba musí být přerušena alespoň 1 týden před 1. cyklem, 1. den)
  • Paliativní radioterapie kostních metastáz > 2 týdny před 1. cyklem, 1. den
• V současné době se účastní a dostává studijní terapii nebo se účastnil studie zkoumané látky a dostával studijní terapii nebo používal zkušební zařízení ≤ 4 týdny první dávky studovaného léčiva.
• AE z předchozí protinádorové léčby, které se nezměnily na stupeň ≤ 1 s výjimkou alopecie a neuropatie
• Jakákoli kontraindikace perorálních přípravků nebo významná nauzea a zvracení, malabsorpce nebo významná resekce tenkého střeva, které by podle názoru zkoušejícího bránily adekvátní absorpci.

• Léčba bisfosfonáty pro symptomatickou hyperkalcémii

  • Použití bisfosfonátové terapie z jiných důvodů (např. kostní metastázy nebo osteoporóza) je povoleno.
• Známé klinicky významné onemocnění jater, včetně aktivní virové, alkoholické nebo jiné hepatitidy; cirhóza; ztučnění jater; a dědičné onemocnění jater
• Pacienti s akutní leukémií, akcelerovanou/blastovou chronickou myeloidní leukémií, chronickou lymfocytární leukémií, Burkittovým lymfomem, plazmatickou leukémií nebo nesekrečním myelomem
• Známá primární malignita centrálního nervového systému (CNS) nebo symptomatické metastázy CNS - Pacienti s asymptomatickým neléčeným onemocněním CNS mohou být zařazeni za předpokladu, že jsou splněna všechna následující kritéria: Hodnotitelné nebo měřitelné onemocnění mimo CNS Žádné metastázy do mozkového kmene, středního mozku, mostu, pons, dřeň, mozeček nebo do 10 mm od optického aparátu (optické nervy a chiasma) Bez intrakraniálního krvácení nebo krvácení do míchy v anamnéze Bez trvalého požadavku na dexamethason pro onemocnění CNS; pacienti na stabilní dávce antikonvulziv jsou povoleni.

Žádná neurochirurgická resekce nebo biopsie mozku ≤ 28 dní před cyklem 1, den 1

- Pacienti s asymptomatickými léčenými metastázami do CNS mohou být zařazeni za předpokladu, že jsou splněna všechna výše uvedená kritéria a také následující: Rentgenový průkaz zlepšení po dokončení léčby zaměřené na CNS a žádný důkaz přechodné progrese mezi dokončením léčby zaměřené na CNS a screeningová radiografická studie Žádné stereotaktické záření nebo záření celého mozku ≤ 28 dní před cyklem 1, den 1 Screeningová rentgenová studie CNS ≥ 4 týdny od dokončení radioterapie a ≥ 2 týdny od vysazení kortikosteroidů

• Těhotenství, kojení nebo kojení
• Známá přecitlivělost na produkty ovariálních buněk čínského křečka nebo jiné rekombinantní lidské protilátky
• Známá přecitlivělost na kteroukoli složku bevacizumabu
• Alergie na benzamid nebo neaktivní složky entinostatu
• Neschopnost dodržet studijní a navazující postupy
• Známé psychiatrické poruchy nebo poruchy související se zneužíváním návykových látek, které by narušovaly spolupráci s požadavky studie.
• Nekontrolovaná hypertenze (definovaná jako systolický krevní tlak >150 mmHg a/nebo diastolický krevní tlak >100 mmHg), která přetrvává po dobu 3 týdnů a 3 po sobě jdoucích měření (každé s odstupem jednoho týdne) navzdory medikaci
• Předchozí anamnéza hypertenzní krize nebo hypertenzní encefalopatie
• Nekontrolovaný diabetes mellitus

• Anamnéza nebo riziko autoimunitního onemocnění, včetně, ale bez omezení, systémového lupus erythematodes, revmatoidní artritidy, zánětlivého onemocnění střev, vaskulární trombózy spojené s antifosfolipidovým syndromem, Wegenerova granulomatóza, Sjögrenův syndrom, Bellova obrna, Guillain-Barrého syndrom, roztroušená skleróza, autoimunitní onemocnění štítné žlázy vaskulitida nebo glomerulonefritida

  • Vhodné mohou být pacienti s autoimunitní hypotyreózou v anamnéze na stabilní dávce hormonu nahrazujícího štítnou žlázu.
  • Pacienti s ekzémem, psoriázou, lichen simplex chronicus vitiligo pouze s dermatologickými projevy (např. pacienti s psoriatickou artritidou by byli vyloučeni), pokud splňují následující podmínky:

Vyrážka musí pokrývat méně než 10 % plochy tělesného povrchu (BSA). Onemocnění je na začátku dobře kontrolováno a vyžaduje pouze lokální steroidy s nízkou účinností (např. hydrokortison 2,5 %, hydrokortison butyrát 0,1 %, flucinolon 0,01 %, desonid 0,05 %, aklometason dipropionatezon 0,05 %) Žádné akutní exacerbace základního stavu během posledních 12 měsíců (nevyžadující psoralen plus ultrafialové záření A [PUVA], metotrexát, retinoidy, biologická činidla, perorální inhibitory kalcineurinu; vysoká účinnost nebo perorální steroidy)

• Idiopatická plicní fibróza v anamnéze, pneumonitida (včetně medikamentózní), organizující se pneumonie (tj. obliterující bronchiolitida, kryptogenní organizující se pneumonie atd.) nebo důkaz aktivní pneumonitidy na screeningové počítačové tomografii hrudníku (CT)

  - Anamnéza radiační pneumonitidy v radiačním poli (fibróza) je povolena.

• Jakákoli jiná onemocnění, metabolická dysfunkce, nález fyzikálního vyšetření nebo klinický laboratorní nález poskytující důvodné podezření na onemocnění nebo stav, který kontraindikuje použití hodnoceného léku nebo který může ovlivnit interpretaci výsledků nebo vystavit pacienta vysokému riziku komplikací léčby

• Anamnéza infekce HIV (protilátky HIV 1/2) nebo aktivní hepatitidy B (chronická nebo akutní) nebo infekce hepatitidy C

  • Pacienti s prodělanou nebo vyléčenou infekcí hepatitidy B (definovanou jako pacienti s negativním testem na povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg] a pozitivním testem na protilátky anti-HBc [protilátky proti jádrovému antigenu hepatitidy B]) jsou způsobilí. U těchto pacientů musí být před studijní léčbou proveden test HBV DNA.
  • Pacienti pozitivní na protilátky proti viru hepatitidy C (HCV) jsou způsobilí pouze v případě, že je polymerázová řetězová reakce (PCR) negativní na HCV RNA.
• Aktivní tuberkulóza
• Klinicky významné (tj. aktivní) kardiovaskulární onemocnění (např. infarkt myokardu nebo arteriální tromboembolické příhody ≤ 6 měsíců před screeningem nebo těžká nebo nestabilní angina pectoris, onemocnění třídy III nebo IV podle New York Heart Association (NYHA), městnavé srdeční selhání stupně II nebo vyšší nebo závažná srdeční arytmie (viz Příloha 5), ​​nebo QTc interval > 470 ms.)
• Významné vaskulární onemocnění (např. aneuryzma aorty vyžadující chirurgickou opravu nebo nedávná trombóza periferních tepen ≤ 6 měsíců od zařazení do studie
• Jakýkoli předchozí žilní tromboembolismus > NCI CTCAE stupeň 3
• Anamnéza hemoptýzy (≥ ½ čajové lžičky jasně červené krve na epizodu) ≤ 28 dní od zařazení do studie
• Důkaz krvácivé diatézy nebo významné koagulopatie (při absenci terapeutické antikoagulace)
• Současné nebo nedávné (≤ 10 dnů zařazení do studie) užívání aspirinu (> 325 mg/den), klopidogrelu (> 75 mg/den) nebo terapeutických perorálních nebo parenterálních antikoagulancií nebo trombolytických látek pro terapeutické účely Použití plné dávky perorálních nebo parenterální antikoagulancia jsou povolena, pokud je INR nebo aPTT v terapeutických limitech (podle lékařského standardu instituce) a pacient byl na stabilní dávce antikoagulancií po dobu alespoň 2 týdnů v době zařazení do studie. Profylaktické použití antikoagulancií je povoleno.
• Těžké infekce ≤ 4 týdny před cyklem 1, den 1, včetně, ale bez omezení na, hospitalizace pro komplikace infekce, bakteriémie nebo těžké pneumonie
• Známky nebo příznaky infekce ≤ 2 týdny před cyklem 1, dnem 1

• Dostal(a) perorální nebo IV antibiotika ≤ 2 týdny před cyklem 1, dnem 1

  - Pacienti, kteří dostávají profylaktická antibiotika (např. pro prevenci infekce močových cest nebo chronické obstrukční plicní nemoci), jsou způsobilí.

• Velký chirurgický zákrok ≤ 28 dní před 1. cyklem, 1. den nebo očekávání potřeby velkého předem plánovaného chirurgického zákroku v průběhu studie

• Podání živé oslabené vakcíny ≤ 4 týdny před cyklem 1, dnem 1 nebo předpokládaným, že během studie bude vyžadována taková živá oslabená vakcína

  - Očkování proti chřipce by se mělo provádět pouze během chřipkové sezóny (přibližně říjen až březen). Pacienti nesmí dostat živou, atenuovanou vakcínu proti chřipce (např. FluMist®) < 4 týdny před cyklem 1, dnem 1 nebo kdykoli během studie.

• Anamnéza břišní píštěle nebo gastrointestinální perforace ≤ 6 měsíců před cyklem 1, dnem 1. Závažná nehojící se rána, aktivní vřed nebo neléčená zlomenina kosti (adjuvantní studie: zlomeniny kostí musí být zhojeny)
• Proteinurie prokázaná poměrem UPC ≥ 1,0 při screeningu
• Malignity jiné než studované onemocnění ≤ 5 let před 1. cyklem, 1. den, s výjimkou těch se zanedbatelným rizikem metastáz nebo úmrtí a s očekávaným léčebným výsledkem (jako je adekvátně léčený karcinom in situ děložního čípku, bazální nebo spinocelulární rakovina kůže, lokalizovaná rakovina prostaty léčená chirurgicky s léčebným záměrem nebo duktální karcinom in situ léčený chirurgicky s léčebným záměrem) nebo podstupující aktivní dohled podle standardní péče (např. chronická lymfocytární leukémie Rai stadium 0, rakovina prostaty s Gleasonem skóre ≤ 6 a prostatický specifický antigen [PSA] ≤ 10 mg/ml atd.)

Kritéria vyloučení související s léky:

• Léčba systémovými imunostimulačními látkami (včetně, ale bez omezení na interferon [IFN]-α nebo interleukin [IL]-2) ≤ 6 týdnů nebo pět poločasů léčiva (podle toho, co je kratší) před cyklem 1, dnem 1
• Léčba zkoumanou látkou ≤ 4 týdny před 1. cyklem, dnem 1 (nebo během pěti poločasů zkoušeného přípravku, podle toho, co je delší)

• Léčba systémovými imunosupresivními léky (včetně mimo jiné prednisonu, cyklofosfamidu, azathioprinu, metotrexátu, thalidomidu a látek proti nádorovému nekrotickému faktoru [anti-TNF]) ≤ 2 týdny před 1. cyklem, 1. den

  • Mohou být zařazeni pacienti, kteří dostávali akutní, nízké dávky, systémové imunosupresivní léky (např. jednorázová dávka dexametazonu na nevolnost).
  • Použití inhalačních kortikosteroidů a mineralokortikoidů (např. fludrokortizon) u pacientů s ortostatickou hypotenzí nebo adrenokortikální insuficiencí je povoleno.
• Závažné alergické, anafylaktické nebo jiné reakce z přecitlivělosti na chimérické nebo humanizované protilátky nebo fúzní proteiny v anamnéze
• Pacienti s předchozí alogenní transplantací kostní dřeně nebo předchozí transplantací pevných orgánů