Atezolizumab in Kombination mit Entinostat und Bevacizumab bei Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom

Einschlusskriterien:

Die Patienten müssen die folgenden Kriterien für die Aufnahme in die Studie erfüllen:

• Unterschriebene Einverständniserklärung (ICF)
• Fähigkeit und Bereitschaft, die Anforderungen des Studienprotokolls einzuhalten
• Alter ≥ 18 Jahre
• Messbare Erkrankung gemäß RECIST v1.1 (siehe Anhang 4) für Patienten mit soliden malignen Erkrankungen oder Patienten mit Knochenerkrankungen muss eine Erkrankung haben, die durch Knochenscan und/oder PET-Scan auswertbar ist

• Metastasierendes Nierenzellkarzinom

  o Während Phase I – Alle vorherigen Behandlungen oder keine sind erlaubt

  • Während Phase II/Kohorte A – Keine vorherigen Behandlungen mit PD1- oder PDL1-Inhibitoren erlaubt
  • Während Phase II/Kohorte B - Muss mindestens eine vorherige Behandlung mit einem PD1- oder PDL1-Inhibitor für metastasierende Erkrankungen für mindestens 3 Monate erhalten haben und entweder durch klinische oder radiologische Beurteilung Fortschritte gemacht haben
• Lebenserwartung von mindestens 6 Monaten

• Angemessene hämatologische und Endorganfunktion, definiert durch die folgenden Laborergebnisse, die innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Studienbehandlung (Zyklus 1, Tag 1) erhalten wurden:

  • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1500 Zellen/Mikroliter
  • Anzahl der weißen Blutkörperchen (WBC) > 2500/microL
  • Lymphozytenzahl ≥ 300/µL
  • Thrombozytenzahl ≥ 100.000/microL; bei Patienten mit hämatologischen Malignomen eine Thrombozytenzahl ≥ 75.000/µL
  • Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl
  • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) mit folgender Ausnahme:

Patienten mit bekannter Gilbert-Krankheit, die einen Serumbilirubinspiegel von ≤ 3 x ULN aufweisen, können aufgenommen werden.

Direktes Bilirubin ≤ ULN für Patienten mit Gesamtbilirubinspiegeln > 1,5 x ULN

- Aspartataminotransferase (AST) und Alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5 x ULN mit folgender Ausnahme: Patienten mit Leberbeteiligung: AST und/oder ALT ≤ 5 x ULN

- Alkalische Phosphatase (ALP) ≤ 2,0 x ULN mit folgender Ausnahme: Patienten mit nachgewiesener Leberbeteiligung oder Knochenmetastasen: ALP ≤ 5 x ULN

• Serum-Kreatinin ≤ 1,25 x ULN oder Kreatinin-Clearance ≥ 60 ml/min auf Grundlage der Schätzung der glomerulären Filtrationsrate nach Cockcroft-Gault:

  (140 - Alter) x (Gewicht in kg) x (0,85 bei Frauen) / 72 x (Serumkreatinin in mg/dL)

• Urinteststreifen für Proteinurie < 2+ oder 24-Stunden-Urin Protein < 1 g Protein wird nachgewiesen

• International Normalized Ratio (INR) und aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ≤ 1,5 x ULN Dies gilt nur für Patienten, die keine therapeutische Antikoagulation erhalten; Patienten, die eine therapeutische Antikoagulation (z. B. niedermolekulares Heparin oder Warfarin) erhalten, sollten eine stabile Dosis erhalten.

  • Bei einer Frau im gebärfähigen Alter, negativer Blutschwangerschaftstest im Serum während des Screenings und negativer Schwangerschaftstest im Urin ≤ 3 Tage vor Erhalt der ersten Dosis des Studienmedikaments. Wenn der Screening-Serumtest ≤ 3 Tage vor Erhalt der ersten Dosis des Studienmedikaments durchgeführt wird, ist kein Urintest erforderlich.

• Nicht gebärfähiges Potenzial ist definiert als (aus anderen als medizinischen Gründen):

  • ≥ 45 Jahre alt und hat seit > 2 Jahren keine Menstruation mehr gehabt
  • Amenorrhoisch für < 2 Jahre ohne Hysterektomie und/oder Ovarektomie und ein follikelstimulierender Hormonwert im postmenopausalen Bereich nach Auswertung vor der Studie (Screening).
  • Post-Hysterektomie oder Oophorektomie. Eine dokumentierte Hysterektomie oder Ovarektomie muss mit medizinischen Aufzeichnungen über den tatsächlichen Eingriff bestätigt oder durch einen Ultraschall bestätigt werden.
  • Für weibliche Patienten im gebärfähigen Alter und männliche Patienten mit gebärfähigen Partnern Zustimmung (durch Patientin und/oder Partner) zur Anwendung von zwei Formen hochwirksamer Empfängnisverhütung (d. h. eine, die zu einer niedrigen Misserfolgsrate führt [< 1 % pro Jahr] bei konsequenter und korrekter Anwendung) und ihre Anwendung für 150 Tage nach der letzten Dosis aller Studienmedikamente (Atezolizumab, Entinostat und Bevacizumab) fortzusetzen.
  • Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1

Ausschlusskriterien Patienten, die eines der folgenden Kriterien erfüllen, werden von der Teilnahme an der Studie ausgeschlossen.

Allgemeine Ausschlusskriterien:

• Jede zugelassene Krebstherapie, einschließlich Chemotherapie, Hormontherapie oder Strahlentherapie, ≤ 3 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments; Folgendes ist jedoch erlaubt:

  • Hormonersatztherapie oder orale Kontrazeptiva
  • Kräutertherapie > 1 Woche vor Zyklus 1, Tag 1 (Kräutertherapie als Antikrebstherapie muss mindestens 1 Woche vor Zyklus 1, Tag 1 abgesetzt werden)
  • Palliative Strahlentherapie bei Knochenmetastasen > 2 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1
• Derzeit teilnehmende und erhaltende Studientherapie oder hat an einer Studie mit einem Prüfpräparat teilgenommen und eine Studientherapie erhalten oder ein Prüfgerät ≤ 4 Wochen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments verwendet.
• UE aus einer vorangegangenen Krebstherapie, die nicht auf Grad ≤ 1 abgeklungen sind, mit Ausnahme von Alopezie und Neuropathie
• Jede Kontraindikation für orale Wirkstoffe oder signifikante Übelkeit und Erbrechen, Malabsorption oder signifikante Dünndarmresektion, die nach Ansicht des Prüfarztes eine ausreichende Resorption ausschließen würden.

• Bisphosphonattherapie bei symptomatischer Hyperkalzämie

  • Die Anwendung einer Bisphosphonattherapie aus anderen Gründen (z. B. Knochenmetastasen oder Osteoporose) ist erlaubt.
• Bekannte klinisch signifikante Lebererkrankung, einschließlich aktiver viraler, alkoholischer oder anderer Hepatitis; Zirrhose; Fettleber; und erbliche Lebererkrankung
• Patienten mit akuter Leukämie, chronischer myeloischer Leukämie in der Akzelerations-/Blastenphase, chronischer lymphatischer Leukämie, Burkitt-Lymphom, Plasmazell-Leukämie oder nicht-sekretorischem Myelom
• Bekannte maligne Erkrankung des primären Zentralnervensystems (ZNS) oder symptomatische ZNS-Metastasen – Patienten mit asymptomatischer unbehandelter ZNS-Erkrankung können aufgenommen werden, sofern alle folgenden Kriterien erfüllt sind: Auswertbare oder messbare Erkrankung außerhalb des ZNS Keine Metastasen im Hirnstamm, Mittelhirn, Pons, Medulla, Kleinhirn oder innerhalb von 10 mm des Sehapparates (Sehnerven und Chiasma) Keine Vorgeschichte von intrakraniellen Blutungen oder Rückenmarksblutungen Keine anhaltende Notwendigkeit für Dexamethason für ZNS-Erkrankungen; Patienten auf einer stabilen Dosis von Antikonvulsiva sind erlaubt.

Keine neurochirurgische Resektion oder Hirnbiopsie ≤ 28 Tage vor Zyklus 1, Tag 1

- Patienten mit asymptomatisch behandelten ZNS-Metastasen können aufgenommen werden, sofern alle oben aufgeführten Kriterien sowie die folgenden erfüllt sind: Röntgenologischer Nachweis einer Besserung nach Abschluss der ZNS-gerichteten Therapie und kein Hinweis auf eine zwischenzeitliche Progression zwischen Abschluss der ZNS-gerichteten Therapie und die radiologische Screening-Studie Keine stereotaktische Bestrahlung oder Bestrahlung des ganzen Gehirns ≤ 28 Tage vor Zyklus 1, Tag 1 Röntgenuntersuchung des ZNS ≥ 4 Wochen nach Abschluss der Strahlentherapie und ≥ 2 Wochen nach Absetzen der Kortikosteroide

• Schwangerschaft, Stillzeit oder Stillzeit
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen Ovarialzellprodukte des Chinesischen Hamsters oder andere rekombinante menschliche Antikörper
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen einen Bestandteil von Bevacizumab
• Allergie gegen Benzamid oder inaktive Bestandteile von Entinostat
• Unfähigkeit, Studien- und Nachsorgeverfahren einzuhalten
• Bekannte psychiatrische oder Substanzmissbrauchsstörungen, die die Zusammenarbeit mit den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden.
• Unkontrollierte Hypertonie (definiert als systolischer Blutdruck > 150 mmHg und/oder diastolischer Blutdruck > 100 mmHg), die trotz Medikation über 3 Wochen und 3 aufeinanderfolgende Messungen (im Abstand von jeweils einer Woche) anhält
• Vorgeschichte einer hypertensiven Krise oder hypertensiven Enzephalopathie
• Unkontrollierter Diabetes mellitus

• Vorgeschichte oder Risiko einer Autoimmunerkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf systemischen Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankung, vaskuläre Thrombose in Verbindung mit Antiphospholipid-Syndrom, Wegener-Granulomatose, Sjögren-Syndrom, Bell-Lähmung, Guillain-Barré-Syndrom, Multiple Sklerose, autoimmune Schilddrüsenerkrankung , Vaskulitis oder Glomerulonephritis

  • Patienten mit einer Autoimmunhypothyreose in der Vorgeschichte, die eine stabile Dosis eines Schilddrüsenersatzhormons erhalten, können geeignet sein.
  • Patienten mit Ekzem, Psoriasis, Lichen simplex chronicus oder Vitiligo nur mit dermatologischen Manifestationen (z. B. Patienten mit Psoriasis-Arthritis wären ausgeschlossen) sind zugelassen, sofern sie die folgenden Bedingungen erfüllen:

Hautausschlag muss weniger als 10 % der Körperoberfläche (KOF) bedecken Krankheit ist zu Studienbeginn gut kontrolliert und erfordert nur niedrig wirksame topische Steroide (z %) Keine akuten Exazerbationen der Grunderkrankung innerhalb der letzten 12 Monate (kein Bedarf an Psoralen plus Ultraviolett-A-Strahlung [PUVA], Methotrexat, Retinoiden, biologischen Wirkstoffen, oralen Calcineurin-Inhibitoren; hochpotente oder orale Steroide)

• Vorgeschichte von idiopathischer Lungenfibrose, Pneumonitis (einschließlich medikamenteninduzierter), organisierender Pneumonie (d. h. Bronchiolitis obliterans, kryptogene organisierende Pneumonie usw.) oder Nachweis einer aktiven Pneumonitis beim Screening einer Computertomographie (CT) des Brustkorbs

  - Vorgeschichte einer Strahlenpneumonitis im Strahlenfeld (Fibrose) ist zulässig.

• Alle anderen Krankheiten, Stoffwechselstörungen, körperliche Untersuchungsbefunde oder klinische Laborbefunde, die den begründeten Verdacht auf eine Krankheit oder einen Zustand begründen, die die Anwendung eines Prüfpräparats kontraindizieren oder die Interpretation der Ergebnisse beeinflussen oder den Patienten einem hohen Risiko von Behandlungskomplikationen aussetzen können

• Geschichte der HIV-Infektion (HIV 1/2-Antikörper) oder aktive Hepatitis B (chronisch oder akut) oder Hepatitis C-Infektion

  • Patienten mit abgelaufener oder abgeklungener Hepatitis-B-Infektion (definiert als negativer Hepatitis-B-Oberflächenantigen-Test [HBsAg] und positiver Anti-HBc-Antikörpertest [Antikörper gegen Hepatitis-B-Kernantigen]) sind teilnahmeberechtigt. Bei diesen Patienten muss vor Studienbehandlung ein HBV-DNA-Test durchgeführt werden.
  • Patienten, die positiv auf Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörper sind, kommen nur infrage, wenn die Polymerase-Kettenreaktion (PCR) negativ auf HCV-RNA ist.
• Aktive Tuberkulose
• Klinisch signifikant (d.h. aktive) kardiovaskuläre Erkrankung (z. B. Myokardinfarkt oder arterielle thromboembolische Ereignisse ≤ 6 Monate vor dem Screening oder schwere oder instabile Angina pectoris, New York Heart Association (NYHA) Klasse III oder IV, dekompensierte Herzinsuffizienz Grad II oder höher oder schwere Herzrhythmusstörungen (siehe Anhang 5) oder ein QTc-Intervall > 470 ms.)
• Signifikante Gefäßerkrankung (z. B. Aortenaneurysma, die eine chirurgische Reparatur erfordert, oder kürzlich aufgetretene periphere arterielle Thrombose ≤ 6 Monate nach Studieneinschluss
• Jede frühere venöse Thromboembolie > NCI CTCAE Grad 3
• Hämoptyse in der Anamnese (≥ ½ Teelöffel hellrotes Blut pro Episode) ≤ 28 Tage nach Aufnahme in die Studie
• Nachweis einer Blutungsneigung oder signifikanter Gerinnungsstörung (ohne therapeutische Antikoagulation)
• Aktuelle oder kürzliche (≤ 10 Tage vor Studieneinschluss) Anwendung von Aspirin (> 325 mg/Tag), Clopidogrel (> 75 mg/Tag) oder therapeutischen oralen oder parenteralen Antikoagulanzien oder Thrombolytika zu therapeutischen Zwecken oder parenterale Antikoagulanzien ist zulässig, solange die INR oder aPTT innerhalb der therapeutischen Grenzen liegt (gemäß dem medizinischen Standard der Institution) und der Patient zum Zeitpunkt der Studieneinschreibung mindestens 2 Wochen lang eine stabile Dosis Antikoagulanzien erhalten hat. Die prophylaktische Anwendung von Antikoagulanzien ist erlaubt.
• Schwere Infektionen ≤ 4 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Krankenhauseinweisung wegen Komplikationen einer Infektion, Bakteriämie oder schwerer Lungenentzündung
• Anzeichen oder Symptome einer Infektion ≤ 2 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1

• Erhaltene orale oder intravenöse Antibiotika ≤ 2 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1

  - Patienten, die prophylaktisch Antibiotika erhalten (z. B. zur Vorbeugung einer Harnwegsinfektion oder einer chronisch obstruktiven Lungenerkrankung), sind geeignet.

• Größerer chirurgischer Eingriff ≤ 28 Tage vor Zyklus 1, Tag 1 oder Erwartung der Notwendigkeit eines größeren vorgeplanten chirurgischen Eingriffs im Verlauf der Studie

• Verabreichung eines attenuierten Lebendimpfstoffs ≤ 4 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1 oder Erwartung, dass ein solcher attenuierter Lebendimpfstoff während der Studie erforderlich sein wird

  - Die Grippeimpfung sollte nur während der Grippesaison (ca. Oktober bis März) verabreicht werden. Die Patienten dürfen keinen abgeschwächten Influenza-Lebendimpfstoff (z. B. FluMist ® ) ≤ 4 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1 oder zu irgendeinem Zeitpunkt während der Studie erhalten.

• Bauchfistel oder Magen-Darm-Perforation in der Anamnese ≤ 6 Monate vor Zyklus 1, Tag 1. Schwere nicht heilende Wunde, aktives Ulkus oder unbehandelter Knochenbruch (adjuvante Studien: Knochenbrüche müssen geheilt werden)
• Proteinurie, nachgewiesen durch ein UPC-Verhältnis ≥ 1,0 beim Screening
• Andere Malignome als die zu untersuchende Krankheit ≤ 5 Jahre vor Zyklus 1, Tag 1, mit Ausnahme von solchen mit einem vernachlässigbaren Metastasierungs- oder Todesrisiko und mit erwartetem Heilungsergebnis (wie angemessen behandeltes Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses, Basal- oder Plattenepithel-Hautkrebs, lokalisierter Prostatakrebs, chirurgisch mit kurativer Absicht behandelt, oder Duktalkarzinom in situ, chirurgisch mit kurativer Absicht behandelt) oder unter aktiver Überwachung gemäß Behandlungsstandard (z. B. chronische lymphatische Leukämie Rai Stadium 0, Prostatakrebs mit Gleason). Score ≤ 6 und prostataspezifisches Antigen [PSA] ≤ 10 mg/ml usw.)

Medikationsbezogene Ausschlusskriterien:

• Behandlung mit systemischen immunstimulierenden Mitteln (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Interferon [IFN]-α oder Interleukin [IL]-2) ≤ 6 Wochen oder fünf Halbwertszeiten des Arzneimittels (je nachdem, was kürzer ist) vor Zyklus 1, Tag 1
• Behandlung mit dem Prüfpräparat ≤ 4 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1 (oder innerhalb von fünf Halbwertszeiten des Prüfpräparats, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist)

• Behandlung mit systemischen immunsuppressiven Medikamenten (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Prednison, Cyclophosphamid, Azathioprin, Methotrexat, Thalidomid und Anti-Tumor-Nekrose-Faktor [Anti-TNF]-Mittel) ≤ 2 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1

  • Patienten, die akute, niedrig dosierte, systemische immunsuppressive Medikamente (z. B. eine einmalige Dosis Dexamethason gegen Übelkeit) erhalten haben, können aufgenommen werden.
  • Die Anwendung von inhalativen Kortikosteroiden und Mineralokortikoiden (z. B. Fludrocortison) bei Patienten mit orthostatischer Hypotonie oder Nebennierenrindeninsuffizienz ist erlaubt.
• Vorgeschichte schwerer allergischer, anaphylaktischer oder anderer Überempfindlichkeitsreaktionen auf chimäre oder humanisierte Antikörper oder Fusionsproteine
• Patienten mit vorheriger allogener Knochenmarktransplantation oder vorheriger solider Organtransplantation