진행성 신세포암 환자에서 아테졸리주맙과 엔티노스타트 및 베바시주맙 병용

포함 기준:

환자는 연구 등록을 위해 다음 기준을 충족해야 합니다.

• 서명된 사전 동의서(ICF)
• 연구 프로토콜의 요구 사항을 준수할 수 있는 능력 및 의지
• 연령 ≥ 18세
• RECIST v1.1(부록 4 참조)에 따라 고형 악성 종양 환자 또는 뼈 질환 환자의 측정 가능한 질병은 뼈 스캔 및/또는 PET 스캔으로 평가할 수 있는 질병이 있어야 합니다.

• 전이성 신장 세포 암종

  o 1상 동안 - 이전의 모든 치료 또는 치료가 허용되지 않음

  • II상/코호트 A 동안 - PD1 또는 PDL1 억제제를 사용한 사전 치료가 허용되지 않음
  • II상/코호트 B 동안 - 최소 3개월 동안 전이성 질환에 대한 PD1 또는 PDL1 억제제로 최소 1회 이전 치료를 받았고 임상 또는 방사선학적 평가에 의해 진행되어야 합니다.
• 기대 수명 최소 6개월

• 첫 번째 연구 치료(주기 1, 1일) 전 14일 이내에 얻은 다음 실험실 결과로 정의되는 적절한 혈액학적 및 말단 장기 기능:

  • 절대 호중구 수(ANC) ≥ 1500개 세포/microL
  • 백혈구(WBC) 수 > 2500/microL
  • 림프구 수 ≥ 300/microL
  • 혈소판 수 ≥ 100,000/microL; 혈액암 환자의 경우, 혈소판 수 ≥ 75,000/microL
  • 헤모글로빈 ≥ 9.0g/dL
  • 다음을 제외하고 총 빌리루빈 ≤ 1.5 x 정상 상한(ULN):

혈청 빌리루빈 수치가 3 x ULN 이하인 알려진 길버트병 환자가 등록될 수 있습니다.

총 빌리루빈 수치 > 1.5 x ULN인 환자의 경우 직접 빌리루빈 ≤ ULN

- 아스파르테이트 아미노전이효소(AST) 및 알라닌 아미노전이효소(ALT) ≤ 2.5 x ULN, 다음 예외: 간 관련 환자: AST 및/또는 ALT ≤ 5 x ULN

- 알칼리 포스파타제(ALP) ≤ 2.0 x ULN, 다음 예외: 문서화된 간 침범 또는 뼈 전이가 있는 환자: ALP ≤ 5 x ULN

• Cockcroft-Gault 사구체 여과율 추정치를 기준으로 혈청 크레아티닌 ≤ 1.25 x ULN 또는 크레아티닌 청소율 ≥ 60mL/분:

  (140 - 연령) x (kg 단위 체중) x (여성인 경우 0.85) / 72 x (mg/dL 단위 혈청 크레아티닌)

• 단백뇨 < 2+ 또는 24시간 소변 단백질 < 1g의 단백질에 대한 소변 딥스틱이 입증되었습니다.

• INR(International Normalized Ratio) 및 aPTT(Activated Partial Thromboplastin Time) ≤ 1.5 x ULN 이것은 항응고 치료를 받지 않는 환자에게만 적용됩니다. 치료용 항응고제(예: 저분자량 헤파린 또는 와파린)를 받는 환자는 안정적인 용량을 유지해야 합니다.

  • 가임기 여성인 경우, 스크리닝 중 혈청 혈액 임신 검사가 음성이고 소변 임신 검사가 음성인 경우 연구 약물의 첫 번째 용량을 받기 3일 전에. 선별 혈청 검사가 연구 약물의 첫 번째 용량을 투여받기 3일 전에 완료되면 소변 검사가 필요하지 않습니다.

• 비가임 가능성은 다음과 같이 정의됩니다(의학적 이유 외).

  • ≥ 45세이고 2년 이상 월경을 하지 않은 사람
  • 자궁절제술 및/또는 난소절제술 없이 < 2년 동안 무월경이고 사전 연구(선별) 평가 시 폐경 후 범위의 난포 자극 호르몬 수치
  • 자궁절제술 또는 난소절제술 후. 문서화된 자궁절제술 또는 난소절제술은 실제 절차의 의료 기록으로 확인하거나 초음파로 확인해야 합니다.
  • 가임 여성 환자 및 가임 파트너가 있는 남성 환자의 경우, 두 가지 형태의 매우 효과적인 피임법(즉, 낮은 실패율[연간 1% 미만]을 초래하는 피임법)을 사용하기로 동의(환자 및/또는 파트너가)합니다. 일관되고 올바르게 사용하는 경우) 모든 연구 약물(atezolizumab, entinostat 및 bevacizumab)의 마지막 투여 후 150일 동안 계속 사용합니다.
  • 동부 협력 종양학 그룹(ECOG) 수행 상태 0 또는 1

제외 기준 다음 기준 중 하나를 충족하는 환자는 연구 등록에서 제외됩니다.

일반 제외 기준:

• 화학 요법, 호르몬 요법 또는 방사선 요법을 포함하는 모든 승인된 항암 요법이 연구 약물의 첫 번째 투여 ≤ 3주 전; 그러나 다음은 허용됩니다.

  • 호르몬 대체 요법 또는 경구 피임약
  • 한약 요법 > 주기 1, 1일 전 1주(항암 요법을 위한 한약 요법은 주기 1, 제1일 최소 1주 전에 중단해야 함)
  • 뼈 전이에 대한 완화 방사선 요법 > 1주기 2주 전, 1일
• 현재 참여 및 연구 요법을 받고 있거나, 연구 약제의 연구에 참여했으며 연구 요법을 받았거나 연구 약물의 첫 번째 용량의 ≤ 4주 동안 연구 장치를 사용했습니다.
• 탈모증 및 신경병증을 제외하고 등급 ≤ 1로 해결되지 않은 이전 항암 요법으로부터의 AE
• 경구 제제에 대한 모든 금기 또는 상당한 메스꺼움 및 구토, 흡수 장애 또는 연구자의 의견에 따라 적절한 흡수를 방해하는 상당한 소장 절제술.

• 증후성 고칼슘혈증에 대한 비스포스포네이트 요법

  • 다른 이유로 비스포스포네이트 요법을 사용하는 것은 허용됩니다(예: 골 전이 또는 골다공증).
• 활동성 바이러스성 간염, 알코올성 간염 또는 기타 간염을 포함하여 임상적으로 유의한 알려진 간 질환 경화증; 지방간; 그리고 유전성 간질환
• 급성 백혈병, 가속기/모발기 만성 골수성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 버킷 림프종, 형질 세포 백혈병 또는 비분비성 골수종 환자
• 알려진 1차 중추신경계(CNS) 악성 종양 또는 증상이 있는 CNS 전이 - 치료되지 않은 무증상 CNS 질환 환자는 다음 기준을 모두 충족하는 경우 등록할 수 있습니다. CNS 외부에서 평가 가능하거나 측정 가능한 질환 뇌간, 중뇌, 폰, 수질, 소뇌 또는 시신경의 10mm 이내(시신경 및 교차) 두개내 출혈 또는 척수 출혈의 병력 없음 CNS 질환에 대한 덱사메타손에 대한 지속적인 요구 없음; 안정된 용량의 항경련제를 복용하는 환자는 허용됩니다.

주기 1, 1일 전 ≤ 28일 동안 신경외과적 절제술 또는 뇌 생검 없음

- 무증상 치료 CNS 전이가 있는 환자는 위에 나열된 모든 기준과 다음을 충족하는 경우 등록할 수 있습니다. 및 스크리닝 방사선 촬영 연구 정위 방사선 또는 전뇌 방사선 없음 ≤ 1주기 전 28일, 1일 스크리닝 CNS 방사선 연구 방사선 요법 완료 후 ≥ 4주 및 코르티코스테로이드 중단 후 ≥ 2주

• 임신, 수유 또는 모유 수유
• 차이니즈 햄스터 난소 세포 제품 또는 기타 재조합 인간 항체에 대해 알려진 과민성
• 베바시주맙의 모든 성분에 대해 알려진 과민증
• 엔티노스타트의 벤즈아미드 또는 비활성 성분에 대한 알레르기
• 연구 및 후속 절차를 준수할 수 없음
• 연구의 요구 사항과의 협력을 방해하는 알려진 정신과 또는 약물 남용 장애.
• 조절되지 않는 고혈압(수축기 혈압 >150 mmHg 및/또는 이완기 혈압 > 100 mmHg으로 정의)이 약물 치료에도 불구하고 3주 이상 지속되고 3회 연속 측정(각 1주 간격)
• 고혈압 위기 또는 고혈압성 뇌병증의 이전 병력
• 조절되지 않는 당뇨병

• 전신성 홍반성 루푸스, 류마티스 관절염, 염증성 장 질환, 항인지질 증후군과 관련된 혈관 혈전증, 베게너 육아종증, 쇼그렌 증후군, 벨 마비, 길랭-바레 증후군, 다발성 경화증, 자가 면역 갑상선 질환을 포함하되 이에 국한되지 않는 자가 면역 질환의 병력 또는 위험 , 혈관염 또는 사구체신염

  • 안정적인 용량의 갑상선 대체 호르몬에 대한 자가면역 갑상선기능저하증의 병력이 있는 환자가 적합할 수 있습니다.
  • 습진, 건선, 피부 증상만 있는 백반증의 만성 단순태선(예: 건선성 관절염 환자는 제외)이 있는 환자는 다음 조건을 충족하는 경우 허용됩니다.

발진은 체표면적(BSA)의 10% 미만을 덮어야 합니다. 질병은 기준선에서 잘 통제되고 낮은 효능의 국소 스테로이드(예: 하이드로코르티손 2.5%, 하이드로코르티손 부티레이트 0.1%, 플루시놀론 0.01%, 데소나이드 0.05%, 아클로메타손 디프로피오네이트 0.05)만 필요합니다. %) 지난 12개월 이내에 기저 질환의 급성 악화 없음(소랄렌과 자외선 A 방사선[PUVA], 메토트렉세이트, 레티노이드, 생물학적 제제, 경구 칼시뉴린 억제제, 고효능 또는 경구 스테로이드가 필요하지 않음)

• 특발성 폐 섬유증, 폐렴(약물 유도 포함), 조직화 폐렴(즉, 폐쇄성 세기관지염, 잠복성 조직화 폐렴 등)의 병력, 또는 선별 흉부 컴퓨터 단층촬영(CT) 스캔에서 활동성 폐렴의 증거

  - 방사선 분야의 방사선 폐렴(섬유증) 병력은 허용됩니다.

• 시험약의 사용을 금하거나 결과 해석에 영향을 미치거나 환자를 치료 합병증의 고위험에 놓이게 할 수 있는 질병 또는 상태에 대해 합리적으로 의심되는 모든 기타 질병, 대사 기능 장애, 신체 검사 소견 또는 임상 실험실 소견

• HIV 감염(HIV 1/2 항체) 또는 활성 B형 간염(만성 또는 급성) 또는 C형 간염 감염 병력

  • 과거 또는 해결된 B형 간염 감염 환자(B형 간염 표면 항원[HBsAg] 검사 음성 및 항-HBc[B형 간염 핵심 항원에 대한 항체] 항체 검사 양성으로 정의)이 자격이 있습니다. HBV DNA 검사는 연구 치료 전에 이러한 환자들에게 수행되어야 합니다.
  • C형 간염 바이러스(HCV) 항체에 대해 양성인 환자는 중합효소 연쇄 반응(PCR)이 HCV RNA에 대해 음성인 경우에만 적격입니다.
• 활동성 결핵
• 임상적으로 유의미한(즉, 활동성) 심혈관 질환(예: 심근경색 또는 심근경색 또는 심근경색 또는 심하거나 불안정한 협심증, NYHA(New York Heart Association) Class III 또는 IV 질환, II등급 이상의 울혈성 심부전 또는 심각한 심장 부정맥 (부록 5 참조) 또는 QTc 간격 > 470msec.)
• 중대한 혈관 질환(예: 외과적 치료가 필요한 대동맥류 또는 최근 연구 등록 ≤ 6개월의 말초 동맥 혈전증
• 이전의 모든 정맥 혈전색전증 > NCI CTCAE 3등급
• 객혈 병력(회당 ≥ ½ 티스푼의 밝은 적혈구) ≤ 연구 등록 28일
• 출혈 체질 또는 상당한 응고 장애의 증거(치료적 항응고가 없는 경우)
• 현재 또는 최근(연구 등록 10일 이하) 아스피린(> 325 mg/일), 클로피도그렐(> 75 mg/일) 또는 치료 목적의 치료용 경구 또는 비경구 항응고제 또는 혈전용해제의 사용 또는 비경구적 항응고제는 INR 또는 aPTT가 치료 한계(기관의 의료 표준에 따름) 내에 있고 환자가 연구 등록 시점에서 최소 2주 동안 항응고제를 안정적으로 복용하고 있는 한 허용됩니다. 항응고제의 예방 적 사용이 허용됩니다.
• 감염 합병증, 균혈증 또는 중증 폐렴으로 인한 입원을 포함하나 이에 국한되지 않는 주기 1, 1일 전 4주 이하의 중증 감염
• 감염 징후 또는 증상 ≤ 1주기 2주 전, 1일

• 주기 1, 1일 2주 전 ≤ 경구 또는 IV 항생제 투여

  - 예방적 항생제(요로감염증, 만성폐쇄성폐질환 예방 등)를 투여받는 환자가 대상이다.

• 대수술 ≤ 1주기 전 28일, 1일 또는 연구 과정 동안 사전 계획된 대수술이 필요할 것으로 예상되는 경우

• 약독화 생백신 투여 ≤ 1주기 4주 전, 1일 또는 그러한 약독화 생백신이 연구 기간 동안 필요할 것으로 예상되는 경우

  - 인플루엔자 예방접종은 인플루엔자 계절(대략 10월~3월)에만 접종해야 합니다. 환자는 주기 1, 1일 전 4주 이하 또는 연구 기간 중 언제든지 약독화된 인플루엔자 생백신(예: FluMist ®)을 투여받지 않아야 합니다.

• 주기 1, 1일 전 ≤ 6개월 이전에 복부 누공 또는 위장관 천공 병력. 심각한 치유되지 않는 상처, 활동성 궤양 또는 치료되지 않은 골절(보조 시험: 골절은 치유되어야 함)
• 스크리닝 시 UPC 비율 ≥ 1.0으로 입증되는 단백뇨
• 전이 또는 사망 위험이 무시할 수 있는 수준이고 치료 결과가 예상되는 악성 종양(예: 적절하게 치료된 자궁경부 상피내암종, 기저부 또는 편평 세포 피부암, 치료 목적으로 외과적으로 치료된 국소 전립선암 또는 치료 목적으로 외과적으로 치료된 관 암종) 또는 표준 치료 관리(예: 만성 림프구성 백혈병 Rai 0기, Gleason을 동반한 전립선암)에 따라 능동 감시를 받고 있는 경우 점수 ≤ 6, 전립선 특이 항원[PSA] ≤ 10mg/mL 등)

약물 관련 배제 기준:

• 주기 1, 1일 전에 전신 면역자극제(인터페론[IFN]-α 또는 인터루킨[IL]-2를 포함하되 이에 국한되지 않음) ≤ 6주 또는 약물의 5 반감기(둘 중 더 짧은 것)로 치료
• 1주기 4주 전, 1일(또는 시험 제품의 5반감기 이내, 둘 중 더 긴 기간)에 임상시험용 제제로 치료

• 전신 면역억제제(프레드니손, 시클로포스파미드, 아자티오프린, 메토트렉세이트, 탈리도마이드 및 항종양 괴사 인자[항-TNF] 제제를 포함하되 이에 국한되지 않음)를 사용한 치료 1주기 2주 전, 1일

  • 급성, 저용량, 전신 면역억제제(예: 메스꺼움에 대한 덱사메타손 1회 투여)를 받은 환자가 등록될 수 있습니다.
  • 기립성 저혈압 또는 부신피질 기능 부전이 있는 환자에게 흡입용 코르티코스테로이드 및 미네랄로코르티코이드(예: 플루드로코르티손)의 사용이 허용됩니다.
• 키메라 또는 인간화 항체 또는 융합 단백질에 대한 심각한 알레르기, 아나필락시스 또는 기타 과민 반응의 병력
• 이전에 동종이계 골수 이식 또는 이전에 고형 장기 이식을 받은 환자