Atezolizumab w skojarzeniu z entinostatem i bewacizumabem u pacjentów z zaawansowanym rakiem nerkowokomórkowym

Kryteria przyjęcia:

Pacjenci muszą spełniać następujące kryteria włączenia do badania:

• Podpisany formularz świadomej zgody (ICF)
• Zdolność i chęć przestrzegania wymagań protokołu badania
• Wiek ≥ 18 lat
• Mierzalna choroba zgodnie z RECIST v1.1 (patrz Załącznik 4) w przypadku pacjentów z litymi nowotworami złośliwymi lub pacjentów z chorobą kości musi mieć chorobę, którą można ocenić za pomocą scyntygrafii kości i/lub skanu PET

• Przerzutowy rak nerkowokomórkowy

  o Podczas fazy I — wszystkie wcześniejsze zabiegi lub żadne nie są dozwolone

  • Podczas fazy II/kohorty A — niedozwolone jest wcześniejsze leczenie inhibitorami PD1 lub PDL1
  • Podczas fazy II/kohorty B — musi przejść co najmniej jedno wcześniejsze leczenie inhibitorem PD1 lub PDL1 z powodu choroby przerzutowej przez co najmniej 3 miesiące i mieć progresję według oceny klinicznej lub radiograficznej
• Oczekiwana długość życia co najmniej 6 miesięcy

• Odpowiednia czynność hematologiczna i końcowa narządów, określona na podstawie następujących wyników badań laboratoryjnych uzyskanych w ciągu 14 dni przed pierwszym badanym leczeniem (cykl 1, dzień 1):

  • Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1500 komórek/mikrol
  • Liczba białych krwinek (WBC) > 2500/mikrol
  • Liczba limfocytów ≥ 300/mikrol
  • Liczba płytek krwi ≥ 100 000/mikrol; dla pacjentów z nowotworami hematologicznymi, liczba płytek krwi ≥ 75 000/mikrol
  • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dl
  • Bilirubina całkowita ≤ 1,5 x górna granica normy (GGN) z następującym wyjątkiem:

Pacjenci ze stwierdzoną chorobą Gilberta, u których poziom bilirubiny w surowicy wynosi ≤ 3 x GGN, mogą zostać włączeni do badania.

Bilirubina bezpośrednia ≤ GGN dla pacjentów ze stężeniem bilirubiny całkowitej > 1,5 x GGN

- Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) i aminotransferaza alaninowa (AlAT) ≤ 2,5 x GGN z następującym wyjątkiem: Pacjenci z zajęciem wątroby: AspAT i (lub) AlAT ≤ 5 x GGN

- Fosfataza alkaliczna (ALP) ≤ 2,0 x GGN z następującym wyjątkiem: Pacjenci z udokumentowanym zajęciem wątroby lub przerzutami do kości: ALP ≤ 5 x GGN

• Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,25 x GGN lub klirens kreatyniny ≥ 60 ml/min na podstawie oszacowania współczynnika przesączania kłębuszkowego Cockcrofta-Gaulta:

  (140 - wiek) x (waga w kg) x (0,85 dla kobiet) / 72 x (stężenie kreatyniny w mg/dl)

• Wykazano test paskowy moczu na białkomocz < 2+ lub dobowe stężenie białka w moczu < 1 g białka

• Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) i czas częściowej tromboplastyny ​​​​po aktywacji (aPTT) ≤ 1,5 x GGN Dotyczy to tylko pacjentów, którzy nie otrzymują terapeutycznych leków przeciwzakrzepowych; pacjenci otrzymujący terapeutyczne leki przeciwzakrzepowe (takie jak heparyna drobnocząsteczkowa lub warfaryna) powinni otrzymywać stabilną dawkę.

  • W przypadku kobiet mogących zajść w ciążę, ujemny wynik testu ciążowego z krwi podczas badania przesiewowego oraz ujemny wynik testu ciążowego z moczu ≤ 3 dni przed otrzymaniem pierwszej dawki badanego leku. Jeśli przesiewowe badanie surowicy zostanie wykonane ≤ 3 dni przed otrzymaniem pierwszej dawki badanego leku, badanie moczu nie jest wymagane.

• Niezdolność do zajścia w ciążę definiuje się jako (z powodów innych niż medyczne):

  • ≥ 45 lat i nie miesiączkuje od > 2 lat
  • Brak miesiączki przez < 2 lata bez histerektomii i/lub wycięcia jajników oraz wartość hormonu folikulotropowego w zakresie pomenopauzalnym po ocenie przed badaniem (przesiewowym)
  • Po histerektomii lub wycięciu jajników. Udokumentowana histerektomia lub wycięcie jajników musi być potwierdzone dokumentacją medyczną z faktycznego zabiegu lub potwierdzone badaniem USG.
  • W przypadku pacjentek w wieku rozrodczym i pacjentów płci męskiej z partnerami w wieku rozrodczym zgoda (przez pacjentkę i/lub partnera) na stosowanie dwóch form wysoce skutecznej antykoncepcji (tj. takiej, która skutkuje niskim odsetkiem niepowodzeń [< 1% rocznie] przy konsekwentnym i prawidłowym stosowaniu) i kontynuować jego stosowanie przez 150 dni po ostatniej dawce wszystkich badanych leków (atezolizumabu, entinostatu i bewacyzumabu).
  • Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1

Kryteria wykluczenia Pacjenci spełniający którekolwiek z poniższych kryteriów zostaną wykluczeni z udziału w badaniu.

Ogólne kryteria wykluczenia:

• Jakakolwiek zatwierdzona terapia przeciwnowotworowa, w tym chemioterapia, hormonoterapia lub radioterapia, ≤ 3 tygodnie przed pierwszą dawką badanego leku; jednakże dozwolone są:

  • Hormonalna terapia zastępcza lub doustne środki antykoncepcyjne
  • Terapia ziołowa > 1 tydzień przed cyklem 1, dzień 1 (leczenie ziołowe przeznaczone jako terapia przeciwnowotworowa musi zostać przerwane co najmniej 1 tydzień przed cyklem 1, dzień 1)
  • Radioterapia paliatywna przerzutów do kości > 2 tygodnie przed cyklem 1, dzień 1
• Obecnie uczestniczy i otrzymuje badaną terapię lub uczestniczyła w badaniu badanego środka i otrzymała badaną terapię lub używała badanego urządzenia ≤ 4 tygodnie od pierwszej dawki badanego leku.
• AE z wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej, które nie ustąpiły do ​​stopnia ≤ 1, z wyjątkiem łysienia i neuropatii
• Wszelkie przeciwwskazania do stosowania leków doustnych lub znaczące nudności i wymioty, złe wchłanianie lub znaczna resekcja jelita cienkiego, które w opinii badacza wykluczają odpowiednie wchłanianie.

• Leczenie bisfosfonianami objawowej hiperkalcemii

  • Dozwolone jest stosowanie terapii bisfosfonianami z innych przyczyn (np. przerzuty do kości lub osteoporoza).
• Znana klinicznie istotna choroba wątroby, w tym aktywne wirusowe, alkoholowe lub inne zapalenie wątroby; marskość; tłusta wątroba; i dziedziczna choroba wątroby
• Pacjenci z ostrą białaczką, przewlekłą białaczką szpikową w fazie akceleracji/blaskowej, przewlekłą białaczką limfocytową, chłoniakiem Burkitta, białaczką plazmocytową lub szpiczakiem niewydzielniczym
• Rozpoznany pierwotny nowotwór złośliwy ośrodkowego układu nerwowego (OUN) lub objawowe przerzuty do OUN — pacjenci z bezobjawową, nieleczoną chorobą OUN mogą zostać włączeni, pod warunkiem spełnienia wszystkich poniższych kryteriów: możliwa do oceny lub zmierzenia choroba poza OUN brak przerzutów do pnia mózgu, śródmózgowia, mostu, rdzeń, móżdżek lub w odległości do 10 mm od aparatu wzrokowego (nerwów wzrokowych i skrzyżowania) Brak krwotoku śródczaszkowego lub rdzenia kręgowego w wywiadzie Brak stałego zapotrzebowania na deksametazon w chorobach OUN; dopuszczeni są pacjenci przyjmujący stabilną dawkę leków przeciwdrgawkowych.

Brak resekcji neurochirurgicznej lub biopsji mózgu ≤ 28 dni przed cyklem 1, dzień 1

- Pacjentów z bezobjawowymi leczonymi przerzutami do OUN można włączyć do badania, pod warunkiem spełnienia wszystkich kryteriów wymienionych powyżej oraz następujących kryteriów: Radiograficzne wykazanie poprawy po zakończeniu terapii ukierunkowanej na OUN i brak oznak przejściowej progresji między zakończeniem terapii ukierunkowanej na OUN oraz przesiewowe badanie radiograficzne Brak naświetlania stereotaktycznego lub napromienianie całego mózgu ≤ 28 dni przed cyklem 1, dzień 1 Przesiewowe badanie radiograficzne OUN ≥ 4 tygodnie od zakończenia radioterapii i ≥ 2 tygodnie od odstawienia kortykosteroidów

• Ciąża, laktacja lub karmienie piersią
• Znana nadwrażliwość na produkty z komórek jajnika chomika chińskiego lub inne rekombinowane ludzkie przeciwciała
• Znana nadwrażliwość na którykolwiek składnik bewacyzumabu
• Alergia na benzamid lub nieaktywne składniki entinostatu
• Niezdolność do przestrzegania procedur badania i obserwacji
• Znane zaburzenia psychiczne lub nadużywanie substancji, które mogłyby kolidować ze współpracą z wymaganiami badania.
• Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze (zdefiniowane jako skurczowe ciśnienie krwi >150 mmHg i/lub rozkurczowe ciśnienie krwi >100 mmHg), które utrzymuje się przez 3 tygodnie i 3 kolejne pomiary (każdy w odstępie tygodnia) pomimo leczenia
• Wcześniejsza historia przełomu nadciśnieniowego lub encefalopatii nadciśnieniowej
• Niekontrolowana cukrzyca

• Historia lub ryzyko choroby autoimmunologicznej, w tym między innymi toczeń rumieniowaty układowy, reumatoidalne zapalenie stawów, choroba zapalna jelit, zakrzepica naczyń związana z zespołem antyfosfolipidowym, ziarniniakowatość Wegenera, zespół Sjögrena, porażenie Bella, zespół Guillain-Barré, stwardnienie rozsiane, autoimmunologiczna choroba tarczycy , zapalenie naczyń lub zapalenie kłębuszków nerkowych

  • Pacjenci z autoimmunologiczną niedoczynnością tarczycy w wywiadzie, otrzymujący stabilną dawkę hormonu tarczycy mogą się kwalifikować.
  • Pacjenci z egzemą, łuszczycą, liszajem pospolitym przewlekłym bielactwa nabytego wyłącznie z objawami dermatologicznymi (np. pacjenci z łuszczycowym zapaleniem stawów byliby wykluczeni), jeśli spełniają następujące warunki:

Wysypka musi pokrywać mniej niż 10% powierzchni ciała (BSA) Choroba jest dobrze kontrolowana na początku badania i wymaga jedynie miejscowych steroidów o małej mocy (np. hydrokortyzon 2,5%, maślan hydrokortyzonu 0,1%, flucynolon 0,01%, dezonid 0,05%, dipropionian aklometazonu 0,05 %) Brak ostrych zaostrzeń choroby podstawowej w ciągu ostatnich 12 miesięcy (niewymagające psoralenu i promieniowania ultrafioletowego A [PUVA], metotreksatu, retinoidów, leków biologicznych, doustnych inhibitorów kalcyneuryny; silnych lub doustnych steroidów)

• Historia idiopatycznego włóknienia płuc, zapalenia płuc (w tym wywołanego lekami), organizującego się zapalenia płuc (tj. zarostowego zapalenia oskrzelików, kryptogennego organizującego się zapalenia płuc itp.) lub dowodów na aktywne zapalenie płuc w tomografii komputerowej klatki piersiowej

  - Dozwolona jest historia popromiennego zapalenia płuc w polu promieniowania (zwłóknienie).

• Wszelkie inne choroby, dysfunkcja metaboliczna, wynik badania fizykalnego lub laboratoryjnego dający uzasadnione podejrzenie choroby lub stanu, który stanowi przeciwwskazanie do stosowania badanego leku lub który może wpłynąć na interpretację wyników lub narazić pacjenta na wysokie ryzyko powikłań leczenia

• Historia zakażenia wirusem HIV (przeciwciała HIV 1/2) lub czynne zapalenie wątroby typu B (przewlekłe lub ostre) lub zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C

  • Kwalifikują się pacjenci z przebytym lub wyleczonym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B (zdefiniowanym jako posiadający ujemny wynik testu na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg] i dodatni wynik testu na obecność przeciwciał anty-HBc [przeciwciało przeciwko antygenowi rdzeniowemu zapalenia wątroby typu B]) kwalifikują się. U tych pacjentów należy wykonać test HBV DNA przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
  • Pacjenci z pozytywnym wynikiem na obecność przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV) kwalifikują się tylko wtedy, gdy reakcja łańcuchowa polimerazy (PCR) jest ujemna na obecność RNA HCV.
• Aktywna gruźlica
• Klinicznie istotne (tj. czynna) choroba sercowo-naczyniowa (np. zawał mięśnia sercowego lub tętnicze zdarzenia zakrzepowo-zatorowe ≤ 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym lub ciężka lub niestabilna dusznica bolesna, choroba klasy III lub IV wg NYHA, zastoinowa niewydolność serca stopnia II lub wyższego lub poważne zaburzenia rytmu serca) (patrz Załącznik 5) lub odstęp QTc > 470 ms.)
• Poważna choroba naczyniowa (np. tętniak aorty wymagający naprawy chirurgicznej lub niedawno przebyta zakrzepica tętnic obwodowych ≤ 6 miesięcy od włączenia do badania
• Jakakolwiek wcześniejsza żylna choroba zakrzepowo-zatorowa > Stopień 3 wg NCI CTCAE
• Historia krwioplucia (≥ ½ łyżeczki jasnoczerwonej krwi na epizod) ≤ 28 dni włączenia do badania
• Stwierdzenie skazy krwotocznej lub znacznej koagulopatii (przy braku terapeutycznego leczenia przeciwzakrzepowego)
• Obecne lub niedawne (≤ 10 dni od włączenia do badania) stosowanie aspiryny (> 325 mg/dobę), klopidogrelu (>75 mg/dobę) lub terapeutycznych doustnych lub pozajelitowych antykoagulantów lub leków trombolitycznych w celach terapeutycznych Stosowanie doustnych pełnych dawek lub pozajelitowe antykoagulanty są dozwolone, o ile INR lub aPTT mieści się w granicach terapeutycznych (zgodnie ze standardami medycznymi instytucji), a pacjent przyjmuje stabilną dawkę antykoagulantów przez co najmniej 2 tygodnie w momencie włączenia do badania. Dozwolone jest profilaktyczne stosowanie leków przeciwzakrzepowych.
• Ciężkie infekcje ≤ 4 tygodnie przed cyklem 1, dzień 1, w tym między innymi hospitalizacja z powodu powikłań infekcji, bakteriemii lub ciężkiego zapalenia płuc
• Oznaki lub objawy zakażenia ≤ 2 tygodnie przed cyklem 1, dzień 1

• Otrzymał antybiotyki doustne lub dożylne ≤ 2 tygodnie przed cyklem 1, dzień 1

  - Kwalifikują się pacjenci otrzymujący profilaktycznie antybiotyki (np. w celu zapobiegania zakażeniu dróg moczowych lub przewlekłej obturacyjnej chorobie płuc).

• Poważny zabieg chirurgiczny ≤ 28 dni przed cyklem 1, dzień 1 lub przewidywanie konieczności przeprowadzenia dużego wcześniej zaplanowanego zabiegu chirurgicznego w trakcie badania

• Podanie żywej, atenuowanej szczepionki ≤ 4 tygodnie przed cyklem 1, dzień 1 lub przewidywanie, że taka żywa, atenuowana szczepionka będzie wymagana podczas badania

  - Szczepienie przeciw grypie powinno być wykonywane wyłącznie w sezonie zachorowań na grypę (w przybliżeniu od października do marca). Pacjentom nie wolno podawać żywej, atenuowanej szczepionki przeciw grypie (np. FluMist®) ≤ 4 tygodnie przed 1. cyklem, 1. dniem lub w jakimkolwiek momencie badania.

• Przetoka brzuszna lub perforacja przewodu pokarmowego w wywiadzie ≤ 6 miesięcy przed cyklem 1, dzień 1. Poważna niegojąca się rana, aktywny wrzód lub nieleczone złamanie kości (badania uzupełniające: złamania kości muszą być wygojone)
• Białkomocz wykazany przez stosunek UPC ≥ 1,0 w badaniu przesiewowym
• Nowotwory inne niż choroba badana ≤ 5 lat przed cyklem 1, dzień 1, z wyjątkiem tych, w przypadku których ryzyko przerzutów lub zgonu jest znikome i z oczekiwanym wynikiem wyleczenia (takie jak odpowiednio leczony rak in situ szyjki macicy, rak płaskonabłonkowy skóry, miejscowy rak gruczołu krokowego leczony chirurgicznie z zamiarem wyleczenia lub rak przewodowy in situ leczony chirurgicznie z zamiarem wyleczenia) lub poddawany aktywnemu nadzorowi zgodnie ze standardowym postępowaniem (np. wynik ≤ 6 i antygen swoisty dla prostaty [PSA] ≤ 10 mg/ml itp.)

Kryteria wykluczenia związane z lekami:

• Leczenie ogólnoustrojowymi środkami immunostymulującymi (w tym między innymi interferonem [IFN]-α lub interleukiną [IL]-2) ≤ 6 tygodni lub pięć okresów półtrwania leku (w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy) przed cyklem 1, dzień 1
• Leczenie badanym lekiem ≤ 4 tygodnie przed cyklem 1, dzień 1 (lub w ciągu pięciu okresów półtrwania badanego produktu, w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy)

• Leczenie ogólnoustrojowymi lekami immunosupresyjnymi (w tym między innymi prednizonem, cyklofosfamidem, azatiopryną, metotreksatem, talidomidem i czynnikami martwicy nowotworu [anty-TNF]) ≤ 2 tygodnie przed cyklem 1, dzień 1

  • Do badania można włączyć pacjentów, którzy otrzymali krótkoterminowe, ogólnoustrojowe leki immunosupresyjne w małych dawkach (np. jednorazową dawkę deksametazonu na nudności).
  • Dozwolone jest stosowanie wziewnych kortykosteroidów i mineralokortykoidów (np. fludrokortyzonu) u pacjentów z niedociśnieniem ortostatycznym lub niedoczynnością kory nadnerczy.
• Historia ciężkich reakcji alergicznych, anafilaktycznych lub innych reakcji nadwrażliwości na chimeryczne lub humanizowane przeciwciała lub białka fuzyjne
• Pacjenci po wcześniejszym allogenicznym przeszczepieniu szpiku kostnego lub po wcześniejszym przeszczepieniu narządu miąższowego