Atezolizumab en association avec l'entinostat et le bevacizumab chez les patients atteints d'un carcinome rénal avancé

Critère d'intégration:

Les patients doivent répondre aux critères suivants pour entrer dans l'étude :

• Formulaire de consentement éclairé signé (ICF)
• Capacité et volonté de se conformer aux exigences du protocole d'étude
• Âge ≥ 18 ans
• Maladie mesurable selon RECIST v1.1 (voir annexe 4) pour les patients atteints de tumeurs malignes solides ou les patients atteints de maladie osseuse doivent avoir une maladie évaluable par scintigraphie osseuse et/ou TEP

• Carcinome à cellules rénales métastatique

  o Pendant la phase I - Tous les traitements antérieurs ou aucun sont autorisés

  • Au cours de la phase II/cohorte A - Aucun traitement préalable avec des inhibiteurs de PD1 ou de PDL1 n'est autorisé
  • Au cours de la phase II/cohorte B - Doit avoir eu au moins un traitement antérieur avec un inhibiteur de PD1 ou PDL1 pour une maladie métastatique pendant au moins 3 mois et avoir progressé par évaluation clinique ou radiographique
• Espérance de vie d'au moins 6 mois

• Fonction hématologique et des organes cibles adéquate, définie par les résultats de laboratoire suivants obtenus dans les 14 jours précédant le premier traitement à l'étude (cycle 1, jour 1) :

  • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1500 cellules/microL
  • Nombre de globules blancs (WBC) > 2500/microL
  • Numération lymphocytaire ≥ 300/microL
  • Numération plaquettaire ≥ 100 000/microL ; pour les patients atteints d'hémopathies malignes, numération plaquettaire ≥ 75 000/microL
  • Hémoglobine ≥ 9,0 g/dL
  • Bilirubine totale ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) avec l'exception suivante :

Les patients atteints de la maladie de Gilbert connue qui ont un taux de bilirubine sérique ≤ 3 x LSN peuvent être inclus.

Bilirubine directe ≤ LSN pour les patients avec des taux de bilirubine totale > 1,5 x LSN

- Aspartate aminotransférase (AST) et alanine aminotransférase (ALT) ≤ 2,5 x LSN à l'exception suivante : Patients présentant une atteinte hépatique : AST et/ou ALT ≤ 5 x LSN

- Phosphatase alcaline (ALP) ≤ 2,0 x LSN à l'exception suivante : Patients présentant une atteinte hépatique documentée ou des métastases osseuses : ALP ≤ 5 x LSN

• Créatinine sérique ≤ 1,25 x LSN ou clairance de la créatinine ≥ 60 ml/min sur la base de l'estimation du débit de filtration glomérulaire de Cockcroft-Gault :

  (140 - âge) x (poids en kg) x (0,85 si femme) / 72 x (créatinine sérique en mg/dL)

• Bandelette urinaire pour protéinurie < 2+ ou protéine urinaire de 24 heures < 1 g de protéine est démontrée

• Rapport international normalisé (INR) et temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) ≤ 1,5 x LSN Cela s'applique uniquement aux patients qui ne reçoivent pas d'anticoagulation thérapeutique ; les patients recevant une anticoagulation thérapeutique (telle que l'héparine de bas poids moléculaire ou la warfarine) doivent recevoir une dose stable.

  • Si une femme en âge de procréer, test de grossesse sanguin sérique négatif lors du dépistage et test de grossesse urinaire négatif ≤ 3 jours avant de recevoir la première dose du médicament à l'étude. Si le test sérique de dépistage est effectué ≤ 3 jours avant de recevoir la première dose du médicament à l'étude, un test d'urine n'est pas nécessaire.

• Le potentiel de non-procréation est défini comme (pour des raisons autres que médicales):

  • ≥ 45 ans et n'a pas eu de règles depuis > 2 ans
  • Aménorrhée depuis < 2 ans sans hystérectomie et/ou ovariectomie et valeur d'hormone folliculo-stimulante dans la plage postménopausique lors de l'évaluation préalable à l'étude (dépistage)
  • Post hystérectomie ou ovariectomie. L'hystérectomie ou l'ovariectomie documentée doit être confirmée par des dossiers médicaux de la procédure réelle ou confirmée par une échographie.
  • Pour les patientes en âge de procréer et les patients de sexe masculin avec des partenaires en âge de procréer, accord (de la patiente et/ou du partenaire) pour utiliser deux formes de contraception très efficaces (c'est-à-dire une qui entraîne un faible taux d'échec [< 1 % par an] lorsqu'il est utilisé régulièrement et correctement) et de continuer son utilisation pendant 150 jours après la dernière dose de tous les médicaments à l'étude (atezolizumab, entinostat et bevacizumab).
  • Statut de performance du Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1

Critères d'exclusion Les patients qui répondent à l'un des critères suivants seront exclus de l'étude.

Critères généraux d'exclusion :

• Toute thérapie anticancéreuse approuvée, y compris la chimiothérapie, l'hormonothérapie ou la radiothérapie, ≤ 3 semaines avant la première dose du médicament à l'étude ; cependant, les éléments suivants sont autorisés :

  • Traitement hormonal substitutif ou contraceptifs oraux
  • Phytothérapie > 1 semaine avant le cycle 1, jour 1 (la phytothérapie destinée à être anticancéreuse doit être interrompue au moins 1 semaine avant le cycle 1, jour 1)
  • Radiothérapie palliative pour les métastases osseuses > 2 semaines avant le Cycle 1, Jour 1
• Participe actuellement et reçoit un traitement à l'étude ou a participé à une étude d'un agent expérimental et a reçu un traitement à l'étude ou a utilisé un dispositif expérimental ≤ 4 semaines de la première dose du médicament à l'étude.
• EI d'un traitement anticancéreux antérieur qui n'ont pas été résolus à un grade ≤ 1, à l'exception de l'alopécie et de la neuropathie
• Toute contre-indication aux agents oraux ou nausées et vomissements importants, malabsorption ou résection importante de l'intestin grêle qui, de l'avis de l'investigateur, empêcherait une absorption adéquate.

• Traitement par bisphosphonates pour l'hypercalcémie symptomatique

  • L'utilisation d'un traitement par bisphosphonates pour d'autres raisons (par exemple, métastases osseuses ou ostéoporose) est autorisée.
• Maladie hépatique cliniquement significative connue, y compris hépatite active virale, alcoolique ou autre ; cirrhose; foie gras; et maladie héréditaire du foie
• Patients atteints de leucémies aiguës, de leucémie myéloïde chronique en phase accélérée/blastique, de leucémie lymphoïde chronique, de lymphome de Burkitt, de leucémie à plasmocytes ou de myélome non sécrétoire
• Malignité primaire connue du système nerveux central (SNC) ou métastases symptomatiques du SNC - Les patients atteints d'une maladie du SNC asymptomatique non traitée peuvent être recrutés, à condition que tous les critères suivants soient remplis : Maladie évaluable ou mesurable en dehors du SNC Aucune métastase du tronc cérébral, du mésencéphale, du bulbe rachidien, cervelet ou à moins de 10 mm de l'appareil optique (nerfs optiques et chiasma) Aucun antécédent d'hémorragie intracrânienne ou d'hémorragie de la moelle épinière Aucun besoin continu de dexaméthasone pour une maladie du SNC ; les patients recevant une dose stable d'anticonvulsivants sont autorisés.

Aucune résection neurochirurgicale ou biopsie cérébrale ≤ 28 jours avant le cycle 1, jour 1

- Les patients présentant des métastases asymptomatiques du SNC traitées peuvent être recrutés, à condition que tous les critères énumérés ci-dessus soient remplis ainsi que les suivants : Démonstration radiographique d'amélioration à la fin du traitement dirigé contre le SNC et aucune preuve de progression intermédiaire entre la fin du traitement dirigé contre le SNC et l'étude radiographique de dépistage Aucun rayonnement stéréotaxique ou rayonnement du cerveau entier ≤ 28 jours avant le cycle 1, jour 1 Étude radiographique de dépistage du SNC ≥ 4 semaines après la fin de la radiothérapie et ≥ 2 semaines après l'arrêt des corticostéroïdes

• Grossesse, allaitement ou allaitement
• Hypersensibilité connue aux produits de cellules ovariennes de hamster chinois ou à d'autres anticorps humains recombinants
• Hypersensibilité connue à l'un des composants du bevacizumab
• Allergie au benzamide ou aux composants inactifs de l'entinostat
• Incapacité à se conformer aux procédures d'étude et de suivi
• Troubles psychiatriques ou de toxicomanie connus qui interféreraient avec la coopération avec les exigences de l'étude.
• Hypertension non contrôlée (définie comme une pression artérielle systolique > 150 mmHg et/ou une pression artérielle diastolique > 100 mmHg) qui persiste pendant 3 semaines et 3 mesures consécutives (chacune à une semaine d'intervalle) malgré les médicaments
• Antécédents de crise hypertensive ou d'encéphalopathie hypertensive
• Diabète sucré non contrôlé

• Antécédents ou risque de maladie auto-immune, y compris, mais sans s'y limiter, le lupus érythémateux disséminé, la polyarthrite rhumatoïde, la maladie inflammatoire de l'intestin, la thrombose vasculaire associée au syndrome des antiphospholipides, la granulomatose de Wegener, le syndrome de Sjögren, la paralysie de Bell, le syndrome de Guillain-Barré, la sclérose en plaques, la maladie thyroïdienne auto-immune , vascularite ou glomérulonéphrite

  • Les patients ayant des antécédents d'hypothyroïdie auto-immune recevant une dose stable d'hormone de remplacement de la thyroïde peuvent être éligibles.
  • Les patients atteints d'eczéma, de psoriasis, de lichen simplex chronique ou de vitiligo avec des manifestations dermatologiques uniquement (par exemple, les patients atteints de rhumatisme psoriasique seraient exclus) sont autorisés à condition qu'ils remplissent les conditions suivantes :

L'éruption cutanée doit couvrir moins de 10 % de la surface corporelle (BSA) La maladie est bien contrôlée au départ et ne nécessite que des stéroïdes topiques de faible puissance (par exemple, hydrocortisone 2,5 %, butyrate d'hydrocortisone 0,1 %, flucinolone 0,01 %, désonide 0,05 %, dipropionate d'aclométasone 0,05 %) Aucune exacerbation aiguë de l'affection sous-jacente au cours des 12 derniers mois (ne nécessitant pas de psoralène plus rayonnement ultraviolet A [PUVA], méthotrexate, rétinoïdes, agents biologiques, inhibiteurs de la calcineurine par voie orale ; forte puissance ou stéroïdes oraux)

• Antécédents de fibrose pulmonaire idiopathique, de pneumonie (y compris d'origine médicamenteuse), de pneumonie organisée (c.-à-d. bronchiolite oblitérante, pneumonie organisée cryptogénique, etc.) ou preuve de pneumonie active lors du dépistage par tomodensitométrie (TDM) thoracique

  - Des antécédents de pneumopathie radique dans le champ de rayonnement (fibrose) sont autorisés.

• Toute autre maladie, dysfonctionnement métabolique, résultat d'examen physique ou résultat de laboratoire clinique donnant une suspicion raisonnable d'une maladie ou d'un état qui contre-indique l'utilisation d'un médicament expérimental ou qui peut affecter l'interprétation des résultats ou rendre le patient à haut risque de complications du traitement

• Antécédents d'infection par le VIH (anticorps anti-VIH 1/2) ou d'hépatite B active (chronique ou aiguë) ou d'infection par l'hépatite C

  • Les patients ayant une infection à l'hépatite B passée ou résolue (définie comme ayant un test d'antigène de surface de l'hépatite B [AgHBs] négatif et un test d'anticorps anti-HBc [anticorps contre l'antigène central de l'hépatite B] positif) sont éligibles. Le test ADN du VHB doit être effectué chez ces patients avant le traitement de l'étude.
  • Les patients positifs pour les anticorps contre le virus de l'hépatite C (VHC) ne sont éligibles que si la réaction en chaîne par polymérase (PCR) est négative pour l'ARN du VHC.
• Tuberculose active
• Significatif sur le plan clinique (c.-à-d. active) maladie cardiovasculaire (par exemple, infarctus du myocarde ou événements thromboemboliques artériels ≤ 6 mois avant le dépistage ou angor sévère ou instable, maladie de classe III ou IV de la New York Heart Association (NYHA), insuffisance cardiaque congestive de grade II ou supérieur, ou arythmie cardiaque grave (voir Annexe 5), ou un intervalle QTc > 470 msec.)
• Maladie vasculaire importante (par exemple, anévrisme de l'aorte, nécessitant une réparation chirurgicale ou thrombose artérielle périphérique récente ≤ 6 mois d'inscription à l'étude
• Tout antécédent de thromboembolie veineuse > NCI CTCAE Grade 3
• Antécédents d'hémoptysie (≥ ½ cuillère à café de sang rouge vif par épisode) ≤ 28 jours d'inscription à l'étude
• Signe de diathèse hémorragique ou de coagulopathie importante (en l'absence d'anticoagulation thérapeutique)
• Utilisation actuelle ou récente (≤ 10 jours d'inscription à l'étude) d'aspirine (> 325 mg/jour), de clopidogrel (>75 mg/jour) ou d'anticoagulants thérapeutiques oraux ou parentéraux ou d'agents thrombolytiques à des fins thérapeutiques ou les anticoagulants parentéraux sont autorisés tant que l'INR ou l'aPTT est dans les limites thérapeutiques (selon la norme médicale de l'établissement) et que le patient a reçu une dose stable d'anticoagulants pendant au moins 2 semaines au moment de l'inscription à l'étude. L'utilisation prophylactique d'anticoagulants est autorisée.
• Infections graves ≤ 4 semaines avant le cycle 1, jour 1, y compris, mais sans s'y limiter, l'hospitalisation pour complications d'infection, bactériémie ou pneumonie grave
• Signes ou symptômes d'infection ≤ 2 semaines avant le cycle 1, jour 1

• A reçu des antibiotiques oraux ou IV ≤ 2 semaines avant le cycle 1, jour 1

  - Les patients recevant des antibiotiques prophylactiques (par exemple, pour la prévention d'une infection des voies urinaires ou d'une maladie pulmonaire obstructive chronique) sont éligibles.

• Intervention chirurgicale majeure ≤ 28 jours avant le cycle 1, le jour 1 ou l'anticipation de la nécessité d'une intervention chirurgicale pré-planifiée majeure au cours de l'étude

• Administration d'un vaccin vivant atténué ≤ 4 semaines avant le cycle 1, jour 1 ou anticipation qu'un tel vaccin vivant atténué sera nécessaire pendant l'étude

  - La vaccination antigrippale ne doit être administrée que pendant la saison grippale (environ d'octobre à mars). Les patients ne doivent pas recevoir de vaccin antigrippal vivant atténué (par exemple, FluMist®) ≤ 4 semaines avant le cycle 1, le jour 1 ou à tout moment pendant l'étude.

• Antécédents de fistule abdominale ou de perforation gastro-intestinale ≤ 6 mois avant le cycle 1, jour 1. Plaie grave ne cicatrisant pas, ulcère actif ou fracture osseuse non traitée (essais adjuvants : les fractures osseuses doivent être cicatrisées)
• Protéinurie démontrée par un rapport UPC ≥ 1,0 au dépistage
• Tumeurs malignes autres que la maladie à l'étude ≤ 5 ans avant le cycle 1, jour 1, à l'exception de celles présentant un risque négligeable de métastases ou de décès et avec un résultat curatif attendu (comme un carcinome in situ du col de l'utérus, basal ou épidermoïde de la peau, cancer localisé de la prostate traité chirurgicalement à visée curative ou carcinome canalaire in situ traité chirurgicalement à visée curative) ou sous surveillance active selon les normes de prise en charge (par exemple, leucémie lymphoïde chronique Rai stade 0, cancer de la prostate avec Gleason score ≤ 6, et antigène spécifique de la prostate [PSA] ≤ 10 mg/mL, etc.)

Critères d'exclusion liés aux médicaments :

• Traitement avec des agents immunostimulateurs systémiques (y compris, mais sans s'y limiter, l'interféron [IFN]-α ou l'interleukine [IL]-2) ≤ 6 semaines ou cinq demi-vies du médicament (selon la plus courte) avant le cycle 1, jour 1
• Traitement avec un agent expérimental ≤ 4 semaines avant le cycle 1, jour 1 (ou dans les cinq demi-vies du produit expérimental, selon la plus longue des deux)

• Traitement avec des médicaments immunosuppresseurs systémiques (y compris, mais sans s'y limiter, la prednisone, le cyclophosphamide, l'azathioprine, le méthotrexate, la thalidomide et les agents anti-facteur de nécrose tumorale [anti-TNF]) ≤ 2 semaines avant le cycle 1, jour 1

  • Les patients qui ont reçu des médicaments immunosuppresseurs systémiques aigus à faible dose (par exemple, une dose unique de dexaméthasone pour les nausées) peuvent être inscrits.
  • L'utilisation de corticostéroïdes et de minéralocorticoïdes inhalés (par exemple, la fludrocortisone) chez les patients souffrant d'hypotension orthostatique ou d'insuffisance corticosurrénalienne est autorisée.
• Antécédents de réactions allergiques, anaphylactiques ou autres réactions d'hypersensibilité graves aux anticorps chimériques ou humanisés ou aux protéines de fusion
• Patients ayant déjà subi une allogreffe de moelle osseuse ou une greffe d'organe solide