Atezolizumabe em Combinação com Entinostat e Bevacizumabe em Pacientes com Carcinoma de Células Renais Avançado

Critério de inclusão:

Os pacientes devem atender aos seguintes critérios para entrada no estudo:

• Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE) assinado
• Capacidade e vontade de cumprir os requisitos do protocolo do estudo
• Idade ≥ 18 anos
• Doença mensurável por RECIST v1.1 (consulte o Apêndice 4) para pacientes com malignidades sólidas ou pacientes com doença óssea devem ter doença avaliável por cintilografia óssea e/ou PET

• Carcinoma de Células Renais Metastático

  o Durante a Fase I - Todos os tratamentos anteriores ou nenhum são permitidos

  • Durante a Fase II/Coorte A - Não são permitidos tratamentos anteriores com inibidores de PD1 ou PDL1
  • Durante a Fase II/Coorte B - Deve ter pelo menos um tratamento anterior com um inibidor de PD1 ou PDL1 para doença metastática por pelo menos 3 meses e ter progredido por avaliação clínica ou radiográfica
• Esperança de vida de pelo menos 6 meses

• Função hematológica e de órgão final adequada, definida pelos seguintes resultados laboratoriais obtidos 14 dias antes do primeiro tratamento do estudo (Ciclo 1, Dia 1):

  • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1500 células/microL
  • Contagens de glóbulos brancos (WBC) > 2500/microL
  • Contagem de linfócitos ≥ 300/microL
  • Contagem de plaquetas ≥ 100.000/microL; para pacientes com neoplasias hematológicas, contagem de plaquetas ≥ 75.000/microL
  • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL
  • Bilirrubina total ≤ 1,5 x limite superior do normal (LSN) com a seguinte exceção:

Pacientes com doença de Gilbert conhecida e com nível sérico de bilirrubina ≤ 3 x LSN podem ser inscritos.

Bilirrubina direta ≤ LSN para pacientes com níveis de bilirrubina total > 1,5 x LSN

- Aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 x LSN com a seguinte exceção: Doentes com envolvimento hepático: AST e/ou ALT ≤ 5 x LSN

- Fosfatase alcalina (ALP) ≤ 2,0 x LSN com a seguinte exceção: Doentes com envolvimento hepático documentado ou metástases ósseas: ALP ≤ 5 x LSN

• Creatinina sérica ≤ 1,25 x LSN ou depuração de creatinina ≥ 60 mL/min com base na estimativa da taxa de filtração glomerular de Cockcroft-Gault:

  (140 - idade) x (peso em kg) x (0,85 se mulher) / 72 x (creatinina sérica em mg/dL)

• Tira reagente de urina para proteinúria < 2+ ou proteína na urina de 24 horas < 1 g de proteína é demonstrada

• Razão Normalizada Internacional (INR) e Tempo de Tromboplastina Parcial Ativada (aPTT) ≤ 1,5 x LSN Aplica-se apenas a pacientes que não recebem anticoagulação terapêutica; pacientes recebendo anticoagulação terapêutica (como heparina de baixo peso molecular ou varfarina) devem estar em uma dose estável.

  • Se uma mulher com potencial para engravidar, teste de gravidez de sangue sérico negativo durante a triagem e teste de gravidez de urina negativo ≤ 3 dias antes de receber a primeira dose do medicamento do estudo. Se o teste de triagem de soro for feito ≤ 3 dias antes de receber a primeira dose do medicamento do estudo, um teste de urina não é necessário.

• O potencial de não engravidar é definido como (por outras razões que não médicas):

  • ≥ 45 anos de idade e não menstrua há > 2 anos
  • Amenorréica por < 2 anos sem histerectomia e/ou ooforectomia e um valor de hormônio folículo-estimulante na faixa pós-menopausa na avaliação pré-estudo (triagem)
  • Pós histerectomia ou ooforectomia. Histerectomia ou ooforectomia documentadas devem ser confirmadas com registros médicos do procedimento real ou confirmadas por ultrassom.
  • Para pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar e pacientes do sexo masculino com parceiros com potencial para engravidar, consentimento (do paciente e/ou parceiro) para usar duas formas de contracepção altamente eficazes (ou seja, uma que resulta em uma taxa de falha baixa [< 1% ao ano] quando usado de forma consistente e correta) e continuar seu uso por 150 dias após a última dose de todos os medicamentos do estudo (atezolizumabe, entinostat e bevacizumabe).
  • Status de Desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1

Critérios de exclusão Os pacientes que atenderem a qualquer um dos seguintes critérios serão excluídos da entrada no estudo.

Critérios Gerais de Exclusão:

• Qualquer terapia anti-câncer aprovada, incluindo quimioterapia, terapia hormonal ou radioterapia, ≤ 3 semanas antes da primeira dose do medicamento em estudo; no entanto, o seguinte é permitido:

  • Terapia de reposição hormonal ou contraceptivos orais
  • Terapia à base de ervas > 1 semana antes do Ciclo 1, Dia 1 (a terapia à base de ervas destinada a terapia anticancerígena deve ser descontinuada pelo menos 1 semana antes do Ciclo 1, Dia 1)
  • Radioterapia paliativa para metástases ósseas > 2 semanas antes do Ciclo 1, Dia 1
• Atualmente participando e recebendo a terapia do estudo ou participou de um estudo de um agente experimental e recebeu a terapia do estudo ou usou um dispositivo experimental ≤ 4 semanas da primeira dose do medicamento do estudo.
• EAs de terapia anticancerígena anterior que não foram resolvidos para Grau ≤ 1, exceto para alopecia e neuropatia
• Qualquer contraindicação a agentes orais ou náuseas e vômitos significativos, má absorção ou ressecção significativa do intestino delgado que, na opinião do investigador, impeça a absorção adequada.

• Terapia com bisfosfonatos para hipercalcemia sintomática

  • O uso de terapia com bisfosfonatos por outras razões (por exemplo, metástase óssea ou osteoporose) é permitido.
• Doença hepática clinicamente significativa conhecida, incluindo hepatite viral, alcoólica ou outra hepatite ativa; cirrose; fígado gordo; e doença hepática hereditária
• Pacientes com leucemias agudas, leucemia mielóide crônica de fase acelerada/blástica, leucemia linfocítica crônica, linfoma de Burkitt, leucemia de células plasmáticas ou mieloma não secretor
• Malignidade primária conhecida do sistema nervoso central (SNC) ou metástases sintomáticas do SNC - Pacientes com doença do SNC assintomática não tratada podem ser incluídos, desde que todos os critérios a seguir sejam atendidos: Doença avaliável ou mensurável fora do SNC Sem metástases para o tronco cerebral, mesencéfalo, ponte, medula, cerebelo ou dentro de 10 mm do aparelho óptico (nervos ópticos e quiasma) Sem história de hemorragia intracraniana ou hemorragia da medula espinhal Sem necessidade contínua de dexametasona para doença do SNC; pacientes em uma dose estável de anticonvulsivantes são permitidos.

Sem ressecção neurocirúrgica ou biópsia cerebral ≤ 28 dias antes do Ciclo 1, Dia 1

- Pacientes com metástases do SNC tratadas assintomáticas podem ser inscritos, desde que todos os critérios listados acima sejam atendidos, bem como os seguintes: Demonstração radiográfica de melhora após a conclusão da terapia direcionada ao SNC e nenhuma evidência de progressão intermediária entre a conclusão da terapia direcionada ao SNC e o estudo radiográfico de triagem Sem radiação estereotáxica ou radiação de todo o cérebro ≤ 28 dias antes do Ciclo 1, Dia 1 Estudo radiográfico de triagem do SNC ≥ 4 semanas após o término da radioterapia e ≥ 2 semanas após a descontinuação dos corticosteroides

• Gravidez, lactação ou amamentação
• Hipersensibilidade conhecida a produtos de células de ovário de hamster chinês ou outros anticorpos humanos recombinantes
• Hipersensibilidade conhecida a qualquer componente do bevacizumabe
• Alergia à benzamida ou componentes inativos do entinostat
• Incapacidade de cumprir os procedimentos de estudo e acompanhamento
• Transtornos psiquiátricos conhecidos ou de abuso de substâncias que possam interferir na cooperação com os requisitos do estudo.
• Hipertensão não controlada (definida como pressão arterial sistólica > 150 mmHg e/ou pressão arterial diastólica > 100 mmHg) que persiste por 3 semanas e 3 medições consecutivas (cada uma com intervalo de uma semana) apesar da medicação
• História prévia de crise hipertensiva ou encefalopatia hipertensiva
• Diabetes mellitus descontrolado

• Histórico ou risco de doença autoimune, incluindo, entre outros, lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatoide, doença inflamatória intestinal, trombose vascular associada à síndrome antifosfolípide, granulomatose de Wegener, síndrome de Sjögren, paralisia de Bell, síndrome de Guillain-Barré, esclerose múltipla, doença autoimune da tireoide , vasculite ou glomerulonefrite

  • Pacientes com história de hipotireoidismo autoimune em uso de dose estável de hormônio de reposição da tireoide podem ser elegíveis.
  • Pacientes com eczema, psoríase, líquen simples crônico de vitiligo apenas com manifestações dermatológicas (por exemplo, pacientes com artrite psoriática seriam excluídos) são permitidos desde que atendam às seguintes condições:

A erupção cutânea deve cobrir menos de 10% da área de superfície corporal (BSA) A doença está bem controlada no início do estudo e requer apenas esteróides tópicos de baixa potência (por exemplo, hidrocortisona 2,5%, butirato de hidrocortisona 0,1%, flucinolona 0,01%, desonida 0,05%, dipropionato de aclometasona 0,05 %) Sem exacerbações agudas de condições subjacentes nos últimos 12 meses (sem necessidade de psoraleno mais radiação ultravioleta A [PUVA], metotrexato, retinóides, agentes biológicos, inibidores orais de calcineurina; alta potência ou esteroides orais)

• História de fibrose pulmonar idiopática, pneumonite (incluindo induzida por drogas), pneumonia em organização (isto é, bronquiolite obliterante, pneumonia em organização criptogênica etc.)

  - Histórico de pneumonite por radiação no campo de radiação (fibrose) é permitido.

• Quaisquer outras doenças, disfunção metabólica, achado de exame físico ou achado de laboratório clínico que dê suspeita razoável de uma doença ou condição que contraindique o uso de um medicamento em investigação ou que possa afetar a interpretação dos resultados ou tornar o paciente em alto risco de complicações do tratamento

• História de infecção por HIV (anticorpos HIV 1/2) ou hepatite B ativa (crônica ou aguda) ou infecção por hepatite C

  • Pacientes com infecção por hepatite B passada ou resolvida (definida como tendo um teste de antígeno de superfície de hepatite B negativo [HBsAg] e um teste de anticorpo anti-HBc [anticorpo para o antígeno central da hepatite B] positivo) são elegíveis. O teste de DNA do VHB deve ser realizado nesses pacientes antes do tratamento do estudo.
  • Os pacientes positivos para o anticorpo do vírus da hepatite C (HCV) são elegíveis somente se a reação em cadeia da polimerase (PCR) for negativa para o RNA do HCV.
• tuberculose ativa
• Clinicamente significativo (ou seja, ativa) doença cardiovascular (por exemplo, infarto do miocárdio ou eventos tromboembólicos arteriais ≤ 6 meses antes da triagem ou angina grave ou instável, doença de classe III ou IV da New York Heart Association (NYHA), insuficiência cardíaca congestiva de grau II ou superior ou arritmia cardíaca grave (consulte o Apêndice 5) ou um intervalo QTc > 470 mseg.)
• Doença vascular significativa (por exemplo, aneurisma da aorta, exigindo reparo cirúrgico ou trombose arterial periférica recente ≤ 6 meses de inscrição no estudo
• Qualquer tromboembolismo venoso anterior > NCI CTCAE Grau 3
• História de hemoptise (≥ ½ colher de chá de sangue vermelho brilhante por episódio) ≤ 28 dias de inscrição no estudo
• Evidência de diátese hemorrágica ou coagulopatia significativa (na ausência de anticoagulação terapêutica)
• Uso atual ou recente (≤ 10 dias da inscrição no estudo) de aspirina (> 325 mg/dia), clopidogrel (>75 mg/dia) ou anticoagulantes terapêuticos orais ou parenterais ou agentes trombolíticos para fins terapêuticos O uso de dose total oral ou anticoagulantes parenterais é permitido desde que o INR ou aPTT esteja dentro dos limites terapêuticos (de acordo com o padrão médico da instituição) e o paciente esteja em uma dose estável de anticoagulantes por pelo menos 2 semanas no momento da inscrição no estudo. O uso profilático de anticoagulantes é permitido.
• Infecções graves ≤ 4 semanas antes do Ciclo 1, Dia 1, incluindo, entre outros, hospitalização por complicações de infecção, bacteremia ou pneumonia grave
• Sinais ou sintomas de infecção ≤ 2 semanas antes do Ciclo 1, Dia 1

• Recebeu antibióticos orais ou IV ≤ 2 semanas antes do Ciclo 1, Dia 1

  - Pacientes recebendo antibióticos profiláticos (por exemplo, para prevenção de infecção do trato urinário ou doença pulmonar obstrutiva crônica) são elegíveis.

• Procedimento cirúrgico de grande porte ≤ 28 dias antes do Ciclo 1, Dia 1 ou antecipação da necessidade de um grande procedimento cirúrgico pré-planejado durante o curso do estudo

• Administração de uma vacina viva atenuada ≤ 4 semanas antes do Ciclo 1, Dia 1 ou antecipação de que essa vacina viva atenuada será necessária durante o estudo

  - A vacinação contra influenza deve ser administrada apenas durante a temporada de influenza (aproximadamente de outubro a março). Os pacientes não devem receber vacina viva atenuada contra influenza (por exemplo, FluMist ®) ≤ 4 semanas antes do Ciclo 1, Dia 1 ou a qualquer momento durante o estudo.

• História de fístula abdominal ou perfuração gastrointestinal ≤ 6 meses antes do Ciclo 1, Dia 1. Ferida grave que não cicatriza, úlcera ativa ou fratura óssea não tratada (estudos adjuvantes: fraturas ósseas devem ser curadas)
• Proteinúria demonstrada por uma relação UPC ≥ 1,0 na triagem
• Malignidades diferentes da doença em estudo ≤ 5 anos antes do Ciclo 1, Dia 1, com exceção daqueles com risco insignificante de metástase ou morte e com resultado curativo esperado (como carcinoma in situ do colo do útero adequadamente tratado, basal ou câncer de pele de células escamosas, câncer de próstata localizado tratado cirurgicamente com intenção curativa ou carcinoma ductal in situ tratado cirurgicamente com intenção curativa) ou sob vigilância ativa de acordo com o tratamento padrão (por exemplo, leucemia linfocítica crônica Rai Stage 0, câncer de próstata com Gleason pontuação ≤ 6 e antígeno específico da próstata [PSA] ≤ 10 mg/mL, etc.)

Critérios de exclusão relacionados a medicamentos:

• Tratamento com agentes imunoestimuladores sistêmicos (incluindo, entre outros, interferon [IFN]-α ou interleucina [IL]-2) ≤ 6 semanas ou cinco meias-vidas do medicamento (o que for mais curto) antes do Ciclo 1, Dia 1
• Tratamento com agente experimental ≤ 4 semanas antes do Ciclo 1, Dia 1 (ou dentro de cinco meias-vidas do produto experimental, o que for mais longo)

• Tratamento com medicamentos imunossupressores sistêmicos (incluindo, entre outros, prednisona, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida e agentes antifator de necrose tumoral [anti-TNF]) ≤ 2 semanas antes do Ciclo 1, Dia 1

  • Pacientes que receberam medicamentos imunossupressores sistêmicos de baixa dosagem (por exemplo, uma dose única de dexametasona para náusea) podem ser inscritos.
  • O uso de corticosteróides inalatórios e mineralocorticóides (por exemplo, fludrocortisona) para pacientes com hipotensão ortostática ou insuficiência adrenocortical é permitido.
• História de reações alérgicas graves, anafiláticas ou outras reações de hipersensibilidade a anticorpos quiméricos ou humanizados ou proteínas de fusão
• Pacientes com transplante alogênico de medula óssea ou transplante de órgão sólido prévio