Atezolizumab en combinación con Entinostat y Bevacizumab en pacientes con carcinoma de células renales avanzado

Criterios de inclusión:

Los pacientes deben cumplir con los siguientes criterios para ingresar al estudio:

• Formulario de consentimiento informado firmado (ICF)
• Capacidad y disposición para cumplir con los requisitos del protocolo de estudio.
• Edad ≥ 18 años
• Enfermedad medible según RECIST v1.1 (consulte el Apéndice 4) para pacientes con neoplasias malignas sólidas o pacientes con enfermedad ósea deben tener una enfermedad evaluable mediante gammagrafía ósea y/o exploración PET

• Carcinoma metastásico de células renales

  o Durante la Fase I: se permiten todos los tratamientos anteriores o ninguno

  • Durante la Fase II/Cohorte A: no se permiten tratamientos previos con inhibidores de PD1 o PDL1
  • Durante la Fase II/Cohorte B: debe tener al menos un tratamiento previo con un inhibidor de PD1 o PDL1 para la enfermedad metastásica durante al menos 3 meses y haber progresado por evaluación clínica o radiográfica
• Esperanza de vida de al menos 6 meses.

• Función hematológica y de órganos terminal adecuada, definida por los siguientes resultados de laboratorio obtenidos dentro de los 14 días anteriores al primer tratamiento del estudio (Ciclo 1, Día 1):

  • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1500 células/microL
  • Recuentos de glóbulos blancos (WBC) > 2500/microL
  • Recuento de linfocitos ≥ 300/microL
  • Recuento de plaquetas ≥ 100.000/microL; para pacientes con neoplasias malignas hematológicas, recuento de plaquetas ≥ 75 000/microL
  • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL
  • Bilirrubina total ≤ 1,5 x límite superior normal (ULN) con la siguiente excepción:

Se pueden inscribir pacientes con enfermedad de Gilbert conocida que tengan un nivel de bilirrubina sérica ≤ 3 x LSN.

Bilirrubina directa ≤ ULN para pacientes con niveles de bilirrubina total > 1,5 x ULN

- Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 2,5 x ULN con la siguiente excepción: Pacientes con afectación hepática: AST y/o ALT ≤ 5 x ULN

- Fosfatasa alcalina (ALP) ≤ 2,0 x ULN con la siguiente excepción: Pacientes con compromiso hepático documentado o metástasis óseas: ALP ≤ 5 x ULN

• Creatinina sérica ≤ 1,25 x LSN o aclaramiento de creatinina ≥ 60 ml/min según la estimación de la tasa de filtración glomerular de Cockcroft-Gault:

  (140 - edad) x (peso en kg) x (0,85 si es mujer) / 72 x (creatinina sérica en mg/dL)

• Tira reactiva de orina para proteinuria < 2+ o proteína en orina de 24 horas < 1 g de proteína demostrada

• Índice normalizado internacional (INR) y tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) ≤ 1,5 x ULN Esto se aplica solo a pacientes que no reciben anticoagulación terapéutica; los pacientes que reciben anticoagulación terapéutica (como heparina de bajo peso molecular o warfarina) deben recibir una dosis estable.

  • Si es una mujer en edad fértil, prueba de embarazo en sangre en suero negativa durante la selección y prueba de embarazo en orina negativa ≤ 3 días antes de recibir la primera dosis del fármaco del estudio. Si la prueba de detección en suero se realiza ≤ 3 días antes de recibir la primera dosis del fármaco del estudio, no se requiere una prueba de orina.

• La posibilidad de no tener hijos se define como (por razones distintas a las médicas):

  • ≥ 45 años de edad y no ha tenido menstruación durante > 2 años
  • Amenorreica durante < 2 años sin histerectomía y/u ooforectomía y un valor de la hormona estimulante del folículo en el rango posmenopáusico en la evaluación previa al estudio (detección)
  • Post histerectomía u ooforectomía. La histerectomía u ovariectomía documentada debe confirmarse con registros médicos del procedimiento real o confirmarse mediante una ecografía.
  • Para pacientes mujeres en edad fértil y pacientes hombres con parejas en edad fértil, acuerdo (por parte del paciente y/o pareja) para usar dos formas de anticoncepción altamente efectivas (es decir, una que resulte en una tasa de falla baja [< 1% por año] cuando se usa de manera consistente y correcta) y continuar su uso durante 150 días después de la última dosis de todos los medicamentos del estudio (atezolizumab, entinostat y bevacizumab).
  • Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0 o 1

Criterios de exclusión Los pacientes que cumplan cualquiera de los siguientes criterios serán excluidos de la participación en el estudio.

Criterios generales de exclusión:

• Cualquier terapia contra el cáncer aprobada, incluida la quimioterapia, la terapia hormonal o la radioterapia, ≤ 3 semanas antes de la primera dosis del fármaco del estudio; sin embargo, se permite lo siguiente:

  • Terapia de reemplazo hormonal o anticonceptivos orales
  • Tratamiento a base de hierbas > 1 semana antes del Ciclo 1, Día 1 (el tratamiento a base de hierbas destinado a tratar el cáncer debe suspenderse al menos 1 semana antes del Ciclo 1, Día 1)
  • Radioterapia paliativa para metástasis óseas > 2 semanas antes del ciclo 1, día 1
• Actualmente participando y recibiendo la terapia del estudio o ha participado en un estudio de un agente en investigación y recibió la terapia del estudio o usó un dispositivo en investigación ≤ 4 semanas de la primera dosis del fármaco del estudio.
• AA de terapia anticancerígena previa que no se han resuelto a Grado ≤ 1, excepto alopecia y neuropatía
• Cualquier contraindicación para los agentes orales o náuseas y vómitos significativos, malabsorción o resección significativa del intestino delgado que, en opinión del investigador, impediría una absorción adecuada.

• Tratamiento con bisfosfonatos para la hipercalcemia sintomática

  • Se permite el uso de la terapia con bisfosfonatos por otras razones (p. ej., metástasis ósea u osteoporosis).
• Enfermedad hepática clínicamente significativa conocida, incluida la hepatitis activa viral, alcohólica u otra; cirrosis; hígado graso; y enfermedad hepática hereditaria
• Pacientes con leucemias agudas, leucemia mielógena crónica en fase acelerada/blástica, leucemia linfocítica crónica, linfoma de Burkitt, leucemia de células plasmáticas o mieloma no secretor
• Neoplasia maligna primaria conocida del sistema nervioso central (SNC) o metástasis sintomáticas del SNC: se pueden inscribir pacientes con enfermedad asintomática del SNC no tratada, siempre que se cumplan todos los criterios siguientes: Enfermedad evaluable o medible fuera del SNC Sin metástasis en el tronco encefálico, mesencéfalo, protuberancia, bulbo raquídeo, cerebelo o dentro de los 10 mm del aparato óptico (nervios ópticos y quiasma) Sin antecedentes de hemorragia intracraneal o hemorragia de la médula espinal Sin requerimiento continuo de dexametasona para la enfermedad del SNC; Se permiten pacientes con una dosis estable de anticonvulsivos.

Sin resección neuroquirúrgica o biopsia cerebral ≤ 28 días antes del ciclo 1, día 1

- Se pueden inscribir pacientes con metástasis del SNC tratadas asintomáticas, siempre que se cumplan todos los criterios enumerados anteriormente, así como los siguientes: Demostración radiográfica de mejoría al finalizar la terapia dirigida al SNC y sin evidencia de progresión intermedia entre la finalización de la terapia dirigida al SNC y el estudio radiográfico de detección Sin radiación estereotáctica o radiación de todo el cerebro ≤ 28 días antes del ciclo 1, día 1 Estudio radiográfico de detección del SNC ≥ 4 semanas desde la finalización de la radioterapia y ≥ 2 semanas desde la interrupción de los corticosteroides

• Embarazo, lactancia o amamantamiento
• Hipersensibilidad conocida a productos de células de ovario de hámster chino u otros anticuerpos humanos recombinantes
• Hipersensibilidad conocida a cualquier componente de bevacizumab
• Alergia a la benzamida o componentes inactivos de entinostat
• Incapacidad para cumplir con los procedimientos de estudio y seguimiento
• Trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que podrían interferir con la cooperación con los requisitos del estudio.
• Hipertensión no controlada (definida como presión arterial sistólica > 150 mmHg y/o presión arterial diastólica > 100 mmHg) que persiste durante 3 semanas y 3 mediciones consecutivas (cada una con una semana de diferencia) a pesar de la medicación
• Historia previa de crisis hipertensiva o encefalopatía hipertensiva
• Diabetes mellitus no controlada

• Antecedentes o riesgo de enfermedad autoinmune, que incluye, entre otros, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, trombosis vascular asociada con el síndrome antifosfolípido, granulomatosis de Wegener, síndrome de Sjögren, parálisis de Bell, síndrome de Guillain-Barré, esclerosis múltiple, enfermedad tiroidea autoinmune , vasculitis o glomerulonefritis

  • Los pacientes con antecedentes de hipotiroidismo autoinmune que reciben una dosis estable de hormona tiroidea de reemplazo pueden ser elegibles.
  • Los pacientes con eccema, psoriasis, liquen simple crónico o vitíligo con manifestaciones dermatológicas únicamente (p. ej., los pacientes con artritis psoriásica estarían excluidos) están permitidos siempre que cumplan las siguientes condiciones:

La erupción debe cubrir menos del 10 % del área de superficie corporal (BSA) La enfermedad está bien controlada al inicio del estudio y solo requiere esteroides tópicos de baja potencia (p. %) Sin exacerbaciones agudas de la afección subyacente en los últimos 12 meses (que no requieren psoraleno más radiación ultravioleta A [PUVA], metotrexato, retinoides, agentes biológicos, inhibidores orales de la calcineurina; esteroides orales o de alta potencia)

• Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, neumonitis (incluida la inducida por fármacos), neumonía organizada (es decir, bronquiolitis obliterante, neumonía organizada criptogénica, etc.) o evidencia de neumonitis activa en la tomografía computarizada (TC) de tórax de detección

  - Se permiten antecedentes de neumonitis por radiación en el campo de radiación (fibrosis).

• Cualquier otra enfermedad, disfunción metabólica, hallazgo de examen físico o hallazgo de laboratorio clínico que haga sospechar razonablemente de una enfermedad o afección que contraindique el uso de un fármaco en investigación o que pueda afectar la interpretación de los resultados o hacer que el paciente corra un alto riesgo de complicaciones del tratamiento.

• Antecedentes de infección por VIH (anticuerpos VIH 1/2) o hepatitis B activa (crónica o aguda) o infección por hepatitis C

  • Los pacientes con infección por hepatitis B pasada o resuelta (definida como tener una prueba de antígeno de superficie de hepatitis B [HBsAg] negativa y una prueba de anticuerpos anti-HBc [anticuerpo contra el antígeno central de la hepatitis B] positiva) son elegibles. La prueba de ADN del VHB debe realizarse en estos pacientes antes del tratamiento del estudio.
  • Los pacientes positivos para el anticuerpo del virus de la hepatitis C (VHC) son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) es negativa para el ARN del VHC.
• Tuberculosis activa
• Clínicamente significativo (es decir, activa) enfermedad cardiovascular (p. ej., infarto de miocardio o eventos tromboembólicos arteriales ≤ 6 meses antes de la selección o angina grave o inestable, enfermedad de clase III o IV de la New York Heart Association (NYHA), insuficiencia cardíaca congestiva de grado II o mayor, o arritmia cardíaca grave (ver Apéndice 5), o un intervalo QTc > 470 mseg.)
• Enfermedad vascular significativa (por ejemplo, aneurisma aórtico, que requiere reparación quirúrgica o trombosis arterial periférica reciente ≤ 6 meses de inscripción en el estudio
• Cualquier tromboembolismo venoso previo > NCI CTCAE Grado 3
• Antecedentes de hemoptisis (≥ ½ cucharadita de sangre roja brillante por episodio) ≤ 28 días de inscripción en el estudio
• Evidencia de diátesis hemorrágica o coagulopatía significativa (en ausencia de anticoagulación terapéutica)
• Uso actual o reciente (≤ 10 días de inscripción en el estudio) de aspirina (> 325 mg/día), clopidogrel (> 75 mg/día) o anticoagulantes orales o parenterales terapéuticos o agentes trombolíticos con fines terapéuticos El uso de dosis completa de o se permiten anticoagulantes parenterales siempre que el INR o el TTPa estén dentro de los límites terapéuticos (de acuerdo con el estándar médico de la institución) y el paciente haya recibido una dosis estable de anticoagulantes durante al menos 2 semanas en el momento de la inscripción en el estudio. Se permite el uso profiláctico de anticoagulantes.
• Infecciones graves ≤ 4 semanas antes del ciclo 1, día 1, incluidas, entre otras, la hospitalización por complicaciones de infección, bacteriemia o neumonía grave
• Signos o síntomas de infección ≤ 2 semanas antes del ciclo 1, día 1

• Recibió antibióticos orales o intravenosos ≤ 2 semanas antes del ciclo 1, día 1

  - Los pacientes que reciben antibióticos profilácticos (p. ej., para la prevención de una infección del tracto urinario o una enfermedad pulmonar obstructiva crónica) son elegibles.

• Procedimiento quirúrgico mayor ≤ 28 días antes del Ciclo 1, Día 1 o anticipación de la necesidad de un procedimiento quirúrgico mayor planificado previamente durante el transcurso del estudio

• Administración de una vacuna viva atenuada ≤ 4 semanas antes del ciclo 1, día 1 o anticipación de que se requerirá dicha vacuna viva atenuada durante el estudio

  - La vacunación contra la influenza debe administrarse solo durante la temporada de influenza (aproximadamente de octubre a marzo). Los pacientes no deben recibir la vacuna contra la influenza viva atenuada (p. ej., FluMist ®) ≤ 4 semanas antes del ciclo 1, día 1 o en cualquier momento durante el estudio.

• Antecedentes de fístula abdominal o perforación gastrointestinal ≤ 6 meses antes del ciclo 1, día 1. Herida grave que no cicatriza, úlcera activa o fractura ósea no tratada (ensayos adyuvantes: las fracturas óseas deben cicatrizar)
• Proteinuria demostrada por un cociente UPC ≥ 1,0 en la selección
• Neoplasias malignas distintas de la enfermedad en estudio ≤ 5 años antes del Ciclo 1, Día 1, con la excepción de aquellas con un riesgo insignificante de metástasis o muerte y con resultado curativo esperado (como carcinoma in situ del cuello uterino, basal o cáncer de piel de células escamosas, cáncer de próstata localizado tratado quirúrgicamente con intención curativa o carcinoma ductal in situ tratado quirúrgicamente con intención curativa) o bajo vigilancia activa según el tratamiento estándar (p. puntuación ≤ 6 y antígeno prostático específico [PSA] ≤ 10 mg/mL, etc.)

Criterios de exclusión relacionados con medicamentos:

• Tratamiento con agentes inmunoestimuladores sistémicos (incluidos, entre otros, interferón [IFN]-α o interleucina [IL]-2) ≤ 6 semanas o cinco semividas del fármaco (lo que sea más corto) antes del ciclo 1, día 1
• Tratamiento con agente en investigación ≤ 4 semanas antes del Ciclo 1, Día 1 (o dentro de las cinco vidas medias del producto en investigación, lo que sea más largo)

• Tratamiento con medicamentos inmunosupresores sistémicos (incluidos, entre otros, prednisona, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida y agentes anti-factor de necrosis tumoral [anti-TNF]) ≤ 2 semanas antes del ciclo 1, día 1

  • Se pueden inscribir pacientes que hayan recibido medicamentos inmunosupresores sistémicos agudos en dosis bajas (p. ej., una dosis única de dexametasona para las náuseas).
  • Se permite el uso de corticosteroides y mineralocorticoides inhalados (por ejemplo, fludrocortisona) para pacientes con hipotensión ortostática o insuficiencia adrenocortical.
• Antecedentes de reacciones alérgicas, anafilácticas u otras reacciones de hipersensibilidad graves a anticuerpos quiméricos o humanizados o proteínas de fusión
• Pacientes con trasplante alogénico previo de médula ósea o trasplante previo de órgano sólido