単剤レンバチニブの第II相試験

研究の背景と理論的根拠：

A. 乳癌における RET と内分泌抵抗性 RET はエストロゲン応答遺伝子であり、前臨床研究では RET と ER の間のクロストークが実証されています。 RET 経路と ERα 経路との間の重要な相互作用が報告されており、機能的な RET の存在下で観察されるエストロゲン刺激に対する応答の増加が見られます。 RET はタモキシフェンおよびアロマターゼ阻害剤に対する耐性と関連しており、ホルモン耐性細胞株および原発腫瘍で RET 発現の増加が実証されています。 1人。 2 つのクラスの薬物には、異なる作用機序があります。 RET TKI はアポトーシスの誘導により成長を抑制し、抗 ERα は細胞増殖を抑制し、二重治療の生物学的基礎を形成しました。 .RET は、小規模な研究で ER 陰性乳がん (n=10) のわずか 10% と比較して、ER+ 乳がんの最大 75% (n=20) で過剰発現されることが報告されています。 最近、研究者らは、シンガポール国立大学病院からの 94 のアーカイブ乳癌標本をテストし、RET 過剰発現 (2-3+) が ER 陰性乳癌 (n=39) の 59% および ER の 62% に存在することを発見しました。乳がん陽性 (n=55)

乳癌で RET 阻害剤と内分泌療法を組み合わせた臨床経験は限られており、バンデタニブを使用した研究は 1 つしか報告されていません。 この研究では、ホルモン受容体陽性の骨優勢疾患を有する 127 人の閉経後の転移性乳癌患者が、フルベストラント単独とフルベストラントとバンデタニブの併用に無作為に割り付けられました。 2 つの治療グループ間で、臨床的利益率、無増悪生存期間、または全生存期間に差は認められませんでした。 ただし、バンデタニブは、レンバチニブよりも強力な RET 阻害剤ではありません。 レンバチニブは、2013 年に米国食品医薬品局によって甲状腺がんの希少疾病用医薬品に指定されましたが、乳がんでは積極的に開発されていません。

研究者らは、ウェスタンブロットを使用して RET 発現について 9 つの ER+ 乳癌細胞株をテストし、高発現の 4 つ (BT474、MB361、HCC1419、UACC812)、正常な発現の 2 つ (MCF7、CAMA1)、および低発現の 3 つ (T47D、 ZR-75-1、BT483)。 異なるRET発現を持つER+乳癌細胞株におけるレンバチニブと内分泌療法の併用の効果を評価するために、研究者らは6つの細胞株を使用して実験を行い、そのうち2株はRET発現が高く（BT474、MB361）、2株はRET発現が正常（MCF7、 CAMA1)、および RET 発現が低い 2 (T47D、ZR-75-1)。 タモキシフェンおよびレンバチニブ単独に対する IC50 は、各細胞株について確立され、続いて各薬物について 3 つの異なる用量での併用療法が行われました。 細胞のアポトーシスと増殖は、それぞれカスパーゼ 3/7 と MTT アッセイを使用して測定されました。 予備実験では、レンバチニブが RET 発現レベルに関係なく、ER 陽性乳癌細胞株で活性を有することが示されました。 レンバチニブは、試験した 6 つの ER 陽性乳癌細胞株すべてにおいて、タモキシフェンと少なくとも相加的であり、BT474、CAMA1、および T47D 細胞株において単剤タモキシフェンと比較して 50% 以上の細胞死滅をもたらしました。 これらの前臨床観察は、ER陽性乳癌の治療において内分泌療法と組み合わせたレンバチニブの潜在的な役割を示唆しています。

細胞を 96 ウェル プレートに播種し、24 時間後、タモキシフェンとレンバチニブを異なる用量で同時に処理し (タモキシフェンは 0、1、または 5 μM、レンバチニブは 0、5、10 μM)、72 時間インキュベートしました。 細胞生存率は、CCK-8アッセイを使用して評価されました。

B. ホルモン受容体陽性乳癌における単剤レンバチニブの臨床活性の予備的観察

研究者らは以前、レンバチニブなどのRET阻害剤と内分泌療法を組み合わせることで、ホルモン受容体陽性の乳癌における抗腫瘍効果が増強される可能性があるという仮説を立てていました。 研究者らは最近、ホルモン受容体陽性乳癌患者におけるネオアジュバント療法として、レンバチニブ + レトロゾールの研究を開始しました。 適格な患者は、単剤レンバチニブを 2 週間投与した後、レンバチニブ + レトロゾールを 12 週間投与しました。 2 人の患者が登録されており、研究者らは単剤レンバチニブを 2 週間投与した後、超音波検査で腫瘍が 10～15% 減少したことを観察しました。 これらの興味深い観察結果を確認するために、研究者らは新たに診断された早期乳がん患者のより大規模なコホートを対象に、確定的な乳がん手術を待っている患者を、約 2 週間のレンバチニブ単剤で治療し、腫瘍を評価する予定です。治療前および治療後の腫瘍生検からの超音波および組織学的変化に対する反応。 この設計により、研究者は対象集団を拡大して迅速に登録し、in vivo でのヒト乳癌におけるレンバチニブの生物学的活性に関する迅速なシグナルを得ることができます。