단일 제제 렌바티닙의 제2상 연구

연구 배경 및 근거:

A. 유방암에서 RET와 내분비 저항성 RET는 에스트로겐 반응 유전자이며 전임상 연구에서 RET와 ER 사이의 혼선이 입증되었습니다. 기능적 RET의 존재 하에서 관찰되는 에스트로겐 자극에 대한 증가된 반응과 함께 RET와 ERα 경로 사이의 중요한 상호작용이 설명되었습니다. RET는 타목시펜 및 아로마타제 억제제에 대한 내성과 관련이 있으며 증가된 RET 발현은 호르몬 내성 세포주 및 원발성 종양에서 입증되었습니다. 루미날 유방암에서 항에스트로겐 및 항 RET 병용 요법은 두 요법보다 세포 성장에 더 큰 영향을 미쳤습니다. 홀로. 두 종류의 약물은 서로 다른 작용 기전을 가지고 있습니다. RET TKI는 아폽토시스 유도를 통해 성장을 감소시키는 반면, 항ERα는 세포 증식을 감소시켜 이중 치료의 생물학적 기반을 형성했습니다. RET 억제제인 ​​타목시펜과 반데티닙을 사용한 이중 요법은 생쥐의 MCF7 이종이식편에서 종양 성장 속도를 크게 감소시켰습니다. .RET는 소규모 연구에서 ER-음성 유방암(n=10)의 10%에 불과한 것과 비교하여 ER+ 유방암(n=20)의 최대 75%에서 과발현되는 것으로 보고되었습니다. 최근 연구자들은 싱가포르 국립 대학 병원의 94개 보관 유방암 표본을 테스트한 결과 RET 과발현(2-3+)이 ER 음성 유방암(n=39)의 59%와 ER의 62%에 존재한다는 것을 발견했습니다. 양성 유방암(n=55)

유방암에서 내분비 요법과 RET 억제제를 병용한 임상 경험은 제한적이며 반데타닙을 사용한 연구는 단 한 건만 보고되었습니다. 이 연구에서 호르몬 수용체 양성, 뼈 우세 질환이 있는 폐경 후 전이성 유방암 환자 127명을 풀베스트란트 단독 요법과 풀베스트란트와 반데타닙 병용 요법으로 무작위 배정했습니다. 두 치료군 사이에 임상적 혜택률, 무진행 생존 또는 전체 생존의 차이는 나타나지 않았습니다. 그러나 Vandetanib은 lenvatinib보다 덜 강력한 RET 억제제입니다. 렌바티닙은 2013년 미국 식품의약국(FDA)으로부터 갑상선암에 대한 희귀의약품 지정을 받았지만 유방암에 대해서는 활발히 개발되지 않고 있다.

연구자들은 웨스턴 블롯을 사용하여 RET 발현에 대해 9개의 ER+ 유방암 세포주를 테스트했고, 높은 발현을 보이는 4개(BT474, MB361, HCC1419, UACC812), 정상 발현을 보이는 2개(MCF7, CAMA1), 낮은 발현을 보이는 3개(T47D, ZR-75-1, BT483). RET 발현이 다른 ER+ 유방암 세포주에서 렌바티닙과 내분비 요법의 병용 효과를 평가하기 위해 연구원들은 RET 발현이 높은 2개 세포주(BT474, MB361), RET 정상 발현 세포주 2개(MCF7, CAMA1) 및 낮은 RET 발현을 갖는 2(T47D, ZR-75-1). 각 세포주에 대해 타목시펜 및 렌바티닙 단독에 대한 IC50을 설정한 후 각 약물에 대해 3가지 다른 용량의 병용 요법을 수행했습니다. 세포 사멸 및 증식은 각각 caspase 3/7 및 MTT 분석을 사용하여 측정되었습니다. 예비 실험에서는 렌바티닙이 RET 발현 수준에 관계없이 ER 양성 유방암 세포주에서 활성을 갖는 것으로 나타났습니다. 렌바티닙은 테스트한 모든 6개의 ER 양성 유방암 세포주에서 타목시펜과 함께 적어도 추가되었으며, 조합은 BT474, CAMA1 및 T47D 세포주에서 단일 제제 타목시펜과 비교하여 50% 이상의 세포 사멸을 초래했습니다. 이러한 전임상 관찰은 ER 양성 유방암 치료에서 내분비 요법과 병용한 렌바티닙의 잠재적인 역할을 시사합니다.

세포를 96-웰 플레이트에 시딩하고 24시간 후 세포를 타목시펜과 렌바티닙을 서로 다른 용량(0, 1 또는 5μM의 타목시펜, 0, 5, 10μM의 렌바티닙)으로 동시에 처리하고 72시간 동안 배양했습니다. 세포 생존력은 CCK-8 분석을 사용하여 평가되었습니다.

B. 호르몬 수용체 양성 유방암에서 렌바티닙 단일 제제의 임상 활성에 대한 예비 관찰

연구자들은 이전에 렌바티닙과 같은 RET 억제제를 내분비 요법과 결합하면 호르몬 수용체 양성 유방암에서 항종양 효과를 강화할 수 있다는 가설을 세웠습니다. 조사자들은 최근 호르몬 수용체 양성 유방암 환자에서 신보강 요법으로 lenvatinib + letrozole에 대한 연구를 시작했습니다. 적격한 환자들은 2주 동안 단일 제제 렌바티닙으로 치료를 받은 후 12주 동안 렌바티닙 + 레트로졸로 치료를 받았습니다. 2명의 환자가 등록되었으며 조사관은 2주 동안 단일 제제인 렌바티닙을 사용한 후 초음파에서 10-15%의 종양 감소를 관찰했습니다. 이러한 흥미로운 관찰 결과를 확인하기 위해 조사관은 기회 창 디자인을 사용하여 약 2주간 단일 제제 렌바티닙으로 최종 유방암 수술을 기다리고 있는 새로 진단된 초기 유방암 환자의 더 큰 코호트를 치료하고 종양을 평가할 계획입니다. 치료 전 및 치료 후 종양 생검에서 초음파 및 조직학적 변화에 대한 반응. 이 설계를 통해 연구자는 생체 내 인간 유방암에서 렌바티닙의 생물학적 활성에 대한 빠른 신호를 달성하기 위해 신속한 등록을 위해 표적 모집단을 확장할 수 있습니다.