- ICH GCP
- US-Register für klinische Studien
- Klinische Studie NCT03168074
Phase-II-Studie mit Lenvatinib als Einzelwirkstoff
Eine Phase-II-Fenster-der-Opportunität-Studie mit Lenvatinib als Einzelwirkstoff bei Östrogenrezeptor-positivem Brustkrebs im Frühstadium
Studienübersicht
Detaillierte Beschreibung
Hintergrund und Begründung des Studiums:
A. RET und endokrine Resistenz bei Brustkrebs RET ist ein Östrogen-Reaktionsgen, und präklinische Studien haben eine Wechselwirkung zwischen RET und ER gezeigt. Signifikante Wechselwirkungen zwischen RET- und ERα-Wegen wurden beschrieben, wobei eine verstärkte Reaktion auf eine Östrogenstimulation in Gegenwart von funktionellem RET beobachtet wurde. RET ist mit einer Resistenz gegen Tamoxifen und Aromatasehemmer verbunden, und eine erhöhte RET-Expression wurde in hormonresistenten Zelllinien und Primärtumoren nachgewiesen. Die kombinierte Antiöstrogen- und Anti-RET-Therapie bei luminalem Brustkrebs hatte eine größere Wirkung auf das Zellwachstum als jede Therapie allein. Die beiden Wirkstoffklassen haben unterschiedliche Wirkmechanismen; Ein RET-TKI reduzierte das Wachstum durch Induktion von Apoptose, während Anti-ERα die Zellproliferation reduzierte, was die biologische Grundlage für eine duale Behandlung bildete. Die duale Therapie mit Tamoxifen und Vandetinib, einem RET-Inhibitor, führte zu einer stärkeren Verringerung der Tumorwachstumsrate bei MCF7-Xenotransplantaten in Mäusen Es wurde berichtet, dass .RET bei bis zu 75 % der ER-positiven Brustkrebserkrankungen (n = 20) überexprimiert wird, verglichen mit nur 10 % der ER-negativen Brustkrebserkrankungen (n = 10) in einer kleinen Studie. Kürzlich testeten die Forscher 94 archivierte Brustkrebsproben des National University Hospital, Singapur, und stellten fest, dass eine RET-Überexpression (2-3+) bei 59 % der ER-negativen Brustkrebserkrankungen (n=39) und 62 % der ER vorhanden war positiver Brustkrebs (n=55)
Es gibt begrenzte klinische Erfahrung in der Kombination von RET-Hemmern mit einer endokrinen Therapie bei Brustkrebs, wobei nur eine Studie mit Vandetanib berichtet wurde. In dieser Studie wurden 127 postmenopausale Patientinnen mit metastasierendem Brustkrebs mit Hormonrezeptor-positiver, überwiegend knochenbildender Erkrankung randomisiert zu Fulvestrant allein versus Fulvestrant in Kombination mit Vandetanib. Zwischen den beiden Behandlungsgruppen wurden keine Unterschiede in Bezug auf den klinischen Nutzen, das progressionsfreie Überleben oder das Gesamtüberleben festgestellt. Vandetanib ist jedoch ein weniger potenter Inhibitor von RET als Lenvatinib. Lenvatinib wurde 2013 von der US-amerikanischen Food and Drug Administration der Orphan-Drug-Status für Schilddrüsenkrebs zuerkannt, es wird jedoch nicht aktiv bei Brustkrebs entwickelt.
Die Forscher testeten 9 ER+-Brustkrebszelllinien auf RET-Expression mittels Western Blot und identifizierten 4 mit hoher Expression (BT474, MB361, HCC1419, UACC812), 2 mit normaler Expression (MCF7, CAMA1) und 3 mit niedriger Expression (T47D, ZR-75-1, BT483). Um die Auswirkungen der Kombination von Lenvatinib mit einer endokrinen Therapie bei ER+-Brustkrebszelllinien mit unterschiedlicher RET-Expression zu bewerten, führten die Forscher Experimente mit 6 Zelllinien durch, darunter 2 mit hoher RET-Expression (BT474, MB361), 2 mit normaler RET-Expression (MCF7, CAMA1) und 2 mit niedriger RET-Expression (T47D, ZR-75-1). IC50 zu Tamoxifen und Lenvatinib allein wurde für jede Zelllinie bestimmt, gefolgt von einer Kombinationstherapie mit 3 verschiedenen Dosen für jedes Medikament. Die Zellapoptose und -proliferation wurde unter Verwendung von Caspase 3/7- bzw. MTT-Assays gemessen. Vorläufige Experimente zeigten, dass Lenvatinib in ER-positiven Brustkrebszelllinien aktiv ist, unabhängig von der Höhe der RET-Expression. Lenvatinib wirkte bei allen 6 getesteten ER-positiven Brustkrebszelllinien mindestens additiv mit Tamoxifen, wobei die Kombination bei den Zelllinien BT474, CAMA1 und T47D zu einer Zellabtötung von ≥50 % im Vergleich zu Tamoxifen als Monotherapie führte. Diese präklinischen Beobachtungen deuten auf die potenzielle Rolle von Lenvatinib in Kombination mit einer endokrinen Therapie bei der Behandlung von ER-positivem Brustkrebs hin.
Die Zellen wurden auf 96-Well-Platten ausgesät und nach 24 Stunden wurden die Zellen gleichzeitig mit Tamoxifen und Lenvatinib in unterschiedlichen Dosen (0, 1 oder 5 µM Tamoxifen, 0, 5, 10 µM Lenvatinib) behandelt und 72 Stunden inkubiert. Die Zelllebensfähigkeit wurde unter Verwendung des CCK-8-Assays bewertet.
B. Vorläufige Beobachtung der klinischen Aktivität von Lenvatinib als Monotherapie bei hormonrezeptorpositivem Brustkrebs
Die Forscher stellten zuvor die Hypothese auf, dass die Kombination eines RET-Hemmers wie Lenvatinib mit einer endokrinen Therapie die Anti-Tumor-Wirkung bei Hormonrezeptor-positivem Brustkrebs potenzieren könnte. Die Prüfärzte haben kürzlich eine Studie mit Lenvatinib + Letrozol als neoadjuvante Therapie bei Hormonrezeptor-positiven Brustkrebspatientinnen initiiert. Geeignete Patienten wurden zwei Wochen lang mit Lenvatinib als Monotherapie behandelt, gefolgt von 12 Wochen Lenvatinib + Letrozol. Zwei Patienten wurden in die Studie aufgenommen, und die Prüfärzte beobachteten eine Tumorreduktion von 10–15 % im Ultraschall nach 2 Wochen Lenvatinib-Monotherapie. Um diese interessanten Beobachtungen zu bestätigen, beabsichtigen die Forscher, eine größere Kohorte von Patientinnen mit neu diagnostiziertem Brustkrebs im Frühstadium, die auf eine endgültige Brustkrebsoperation warten, mit einer etwa 2-wöchigen Lenvatinib-Monotherapie unter Verwendung eines Fensters der Gelegenheit zu behandeln und den Tumor zu bewerten Reaktion auf Ultraschall und histologische Veränderungen aus Tumorbiopsien vor und nach der Behandlung. Dieses Design wird es den Forschern ermöglichen, die Zielpopulation für eine schnelle Rekrutierung zu erweitern, um ein schnelles Signal zur biologischen Aktivität von Lenvatinib bei menschlichem Brustkrebs in vivo zu erhalten.
Studientyp
Einschreibung (Voraussichtlich)
Phase
- Phase 2
Kontakte und Standorte
Studienorte
-
-
-
Singapore, Singapur
- Rekrutierung
- Nationa University Hospital
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Kontakt:
- Soo Chin Lee, MBBS, MRCP
- Telefonnummer: +65 6779 5555
- E-Mail: Soo_Chin_Lee@nuhs.edu.sg
-
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Teilnahmekriterien
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Studienberechtigte Geschlechter
Beschreibung
Einschlusskriterien:
Die Patienten müssen ALLE folgenden Einschlusskriterien erfüllen
- Weiblich ≥18 Jahre
- Histologische oder zytologische Diagnose des Mammakarzinoms
- Keine vorherige Behandlung für aktuelles Mammakarzinom
- Geplant für eine endgültige Brustkrebsoperation im Voraus (brusterhaltende Operation oder Mastektomie mit oder ohne Sentinel-Lymphknotenbiopsie oder axilläre Lymphknotenentfernung)
- Östrogenrezeptor positiv (>1%)
- Ausreichende Knochenmark-, Nieren- und Leberfunktion
Angemessene Organfunktion einschließlich der folgenden:
Knochenmark:
- Absolute Neutrophilenzahl (segmentiert und Banden) (ANC) >= 1,5 x 109/l
- Blutplättchen >= 100 x 109/l
Leber:
- Bilirubin < = 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN),
- ALT oder AST < = 2,5 x ULN, (oder < = 5 x bei Lebermetastasen)
Nieren:
- Kreatinin < = 1,5 x ULN
- Normale Schilddrüsenfunktion
- Pillen schlucken können
- In der Lage, eine Einverständniserklärung zu unterzeichnen
- Kann studienbezogene Verfahren einhalten
Ausschlusskriterien:
Patienten werden aus einem der folgenden Gründe von der Studie ausgeschlossen:
- Geplant für neoadjuvante systemische Therapie
- Gleichzeitige Verabreichung einer anderen Tumortherapie, einschließlich zytotoxischer Chemotherapie, Hormontherapie und Immuntherapie.
- Behandlung innerhalb der letzten 28 Tage mit einem Prüfpräparat.
- Größere Operation innerhalb von 28 Tagen nach Verabreichung des Studienmedikaments.
- Schwangerschaft.
- Stillen.
- Schwerwiegende Begleiterkrankungen, die die Sicherheit des Patienten gefährden oder die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen würden, die Studie abzuschließen, nach Ermessen des Prüfarztes.
- Schlecht eingestellter Diabetes mellitus.
- Zweite primäre Malignität, die zum Zeitpunkt der Prüfung für den Studieneinschluss klinisch nachweisbar ist
- Symptomatische Hirnmetastasen.
- Vorgeschichte einer signifikanten neurologischen oder psychischen Störung, einschließlich Anfällen oder Demenz.
Studienplan
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
- Hauptzweck: Behandlung
- Zuteilung: N / A
- Interventionsmodell: Einzelgruppenzuweisung
- Maskierung: Keine (Offenes Etikett)
Waffen und Interventionen
Teilnehmergruppe / Arm |
Intervention / Behandlung |
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Experimental: Lenvatinib
Geeignete Patientinnen werden etwa 2 Wochen lang mit Lenvatinib als Einzelwirkstoff behandelt (Bereich 10–28 Tage, je nach Datum der Brustkrebsoperation; die letzte Lenvatinib-Dosis ist nicht später als 48 Stunden vor der Operation bei Patientinnen zu verabreichen, für die eine Behandlung geplant ist ≤14 Tage Lenvatinib und nicht später als 120 Stunden vor der Operation bei Patienten, die 15-28 Tage Lenvatinib erhalten sollen).
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Geeignete Patientinnen werden etwa 2 Wochen lang mit Lenvatinib als Einzelwirkstoff behandelt (Bereich 10–28 Tage, je nach Datum der Brustkrebsoperation; die letzte Lenvatinib-Dosis ist nicht später als 48 Stunden vor der Operation bei Patientinnen zu verabreichen, für die eine Behandlung geplant ist ≤ 14 Tage Lenvatinib und nicht später als 120 Stunden vor der Operation bei Patienten, die 15-28 Tage Lenvatinib erhalten sollen). Gewebeschnitte des Tumors vor und nach der Behandlung werden für die Biomarkeranalyse entnommen.
Ultraschall vor und nach der Behandlung wird verwendet, um die Größe der Zielläsionen zu dokumentieren.
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Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
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Biologische Wirkungen von Lenvatinib als Kurzzeit-Einzelwirkstoff bei Östrogenrezeptor-positivem Brustkrebs unter Verwendung eines Zeitfensterdesigns
Zeitfenster: nach 10-28 Tagen Lenvatinib-Monotherapie
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Um Ki67-Änderungen zu bewerten.
Das Ki-67-Protein ist ein zellulärer Marker für die Proliferation.
Es ist eng mit der Zellproliferation verbunden.
Es hat sich gezeigt, dass Ki67 ein Surrogatmarker für die biologische Aktivität und das Ansprechen auf die Behandlung bei Östrogenrezeptor-positivem Brustkrebs ist, der mit einer endokrinen Therapie behandelt wird.
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nach 10-28 Tagen Lenvatinib-Monotherapie
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Biologische Wirkungen von Lenvatinib als Kurzzeit-Einzelwirkstoff bei Östrogenrezeptor-positivem Brustkrebs unter Verwendung eines Zeitfensterdesigns
Zeitfenster: nach 10-28 Tagen Lenvatinib-Monotherapie
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Zur Beurteilung des histologischen Ansprechens, wie z. B. der Verbesserung des Aussehens mikroskopischer Gewebeproben nach der Behandlung mit Lenvatinib.
Das verbesserte Erscheinungsbild der Biopsieproben nach der Behandlung deutet oft darauf hin, dass sich auch die Prognose des Patienten verbessern wird.
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nach 10-28 Tagen Lenvatinib-Monotherapie
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Biologische Wirkungen von Lenvatinib als Kurzzeit-Einzelwirkstoff bei Östrogenrezeptor-positivem Brustkrebs unter Verwendung eines Zeitfensterdesigns
Zeitfenster: nach 10-28 Tagen Lenvatinib-Monotherapie
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Apoptose zu beurteilen.
Apoptose ist der Tod von Zellen, der als normaler und kontrollierter Teil des Wachstums oder der Entwicklung eines Organismus auftritt.
Das Vorhandensein von Apoptose weist auf Antikrebswirkungen hin.
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nach 10-28 Tagen Lenvatinib-Monotherapie
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Biologische Wirkungen von Lenvatinib als Kurzzeit-Einzelwirkstoff bei Östrogenrezeptor-positivem Brustkrebs unter Verwendung eines Zeitfensterdesigns
Zeitfenster: nach 10-28 Tagen Lenvatinib-Monotherapie
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Um RET auszuwerten.
RET ist ein Östrogen-Response-Gen.
RET ist mit einer Resistenz gegen Tamoxifen und Aromatasehemmer verbunden, und eine erhöhte RET-Expression wurde in hormonresistenten Zelllinien und Primärtumoren nachgewiesen.
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nach 10-28 Tagen Lenvatinib-Monotherapie
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Biologische Wirkungen von Lenvatinib als Kurzzeit-Einzelwirkstoff bei Östrogenrezeptor-positivem Brustkrebs unter Verwendung eines Zeitfensterdesigns
Zeitfenster: nach 10-28 Tagen Lenvatinib-Monotherapie
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Um nachgelagerte Ziele wie AKT zu bewerten.
AKT/Proteinkinase B (PKB) ist ein Kardinalknoten in verschiedenen Signalkaskaden, die sowohl in der normalen Zellphysiologie als auch in verschiedenen Krankheitszuständen wichtig sind.
Die AKT-Signalgebung reguliert Zellproliferation und -überleben, Zellwachstum (Größe), Glukosestoffwechsel, Zellmotilität und Angiogenese.
Eine abweichende Regulierung dieser Prozesse führt zu zellulären Störungen, die als Kennzeichen von Krebs gelten, und zahlreiche Studien belegen die häufige Hyperaktivierung der AKT-Signalübertragung bei vielen Krebserkrankungen beim Menschen.
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nach 10-28 Tagen Lenvatinib-Monotherapie
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Biologische Wirkungen von Lenvatinib als Kurzzeit-Einzelwirkstoff bei Östrogenrezeptor-positivem Brustkrebs unter Verwendung eines Zeitfensterdesigns
Zeitfenster: nach 10-28 Tagen Lenvatinib-Monotherapie
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Um nachgelagerte Ziele wie ERK zu bewerten.
ERK ist Extrazelluläre signalregulierte Kinase.
Die Deregulierung des ERK-Signalwegs ist mit vielen anderen Aspekten des Tumorphänotyps verbunden.
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nach 10-28 Tagen Lenvatinib-Monotherapie
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Sekundäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
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Änderungen in den Primärtumordimensionen
Zeitfenster: nach 10-28 Tagen Lenvatinib-Monotherapie
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um die prozentuale Änderung der primären Brusttumorgröße gemessen durch Ultraschall zu erhalten
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nach 10-28 Tagen Lenvatinib-Monotherapie
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Der Anteil der Probanden mit Tumorreduktion
Zeitfenster: nach 10-28 Tagen Lenvatinib-Monotherapie
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um den Anteil der Probanden mit einer Tumorreduktion von mindestens 10 % zu erhalten
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nach 10-28 Tagen Lenvatinib-Monotherapie
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Vergleich des klinischen Ansprechens von Lenvatinib bei RET-negativem versus RET-positivem, ER-positivem Brustkrebs
Zeitfenster: nach 10-28 Tagen Lenvatinib-Monotherapie
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Vergleich des klinischen Ansprechens von Lenvatinib bei RET-negativem mit RET-positivem, ER-positivem Brustkrebs
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nach 10-28 Tagen Lenvatinib-Monotherapie
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Vergleich der gesamten durchschnittlichen Veränderungen der biologischen Wirkungen von Lenvatinib zwischen RET-negativen und RET-positiven, ER-positiven Brustkrebserkrankungen.
Zeitfenster: nach 10-28 Tagen Lenvatinib-Monotherapie
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: Vergleich der Anzahl von Patientinnen mit Ki67-Veränderungen, histologischem Ansprechen, Apoptose, RET und nachgeschalteten Targets wie AKT und ERK, zwischen RET-negativem versus RET-positivem, ER-positivem Brustkrebs.
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nach 10-28 Tagen Lenvatinib-Monotherapie
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Mitarbeiter und Ermittler
Ermittler
- Hauptermittler: Ching Wan Chan, National University Cancer Institute, Singapore
- Hauptermittler: Ern Yu Tan, Tan Tock Seng Hospital
Publikationen und hilfreiche Links
Allgemeine Veröffentlichungen
- Boulay A, Breuleux M, Stephan C, Fux C, Brisken C, Fiche M, Wartmann M, Stumm M, Lane HA, Hynes NE. The Ret receptor tyrosine kinase pathway functionally interacts with the ERalpha pathway in breast cancer. Cancer Res. 2008 May 15;68(10):3743-51. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-07-5100.
- Plaza-Menacho I, Morandi A, Robertson D, Pancholi S, Drury S, Dowsett M, Martin LA, Isacke CM. Targeting the receptor tyrosine kinase RET sensitizes breast cancer cells to tamoxifen treatment and reveals a role for RET in endocrine resistance. Oncogene. 2010 Aug 19;29(33):4648-57. doi: 10.1038/onc.2010.209. Epub 2010 Jun 7.
- Morandi A, Martin LA, Gao Q, Pancholi S, Mackay A, Robertson D, Zvelebil M, Dowsett M, Plaza-Menacho I, Isacke CM. GDNF-RET signaling in ER-positive breast cancers is a key determinant of response and resistance to aromatase inhibitors. Cancer Res. 2013 Jun 15;73(12):3783-95. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-12-4265. Epub 2013 May 6.
Studienaufzeichnungsdaten
Haupttermine studieren
Studienbeginn (Tatsächlich)
Primärer Abschluss (Voraussichtlich)
Studienabschluss (Voraussichtlich)
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
Zuerst gepostet (Tatsächlich)
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (Tatsächlich)
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
Zuletzt verifiziert
Mehr Informationen
Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie
Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen
Andere Studien-ID-Nummern
- BR02/07/16
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Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt
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