Vaiheen II tutkimus yksittäisestä lenvatinibista

Tutkimuksen tausta ja perusteet:

A. RET ja endokriininen resistenssi rintasyövässä RET on estrogeenivastegeeni, ja prekliiniset tutkimukset ovat osoittaneet, että RET:n ja ER:n välillä on vuorovaikutusta. Merkittäviä vuorovaikutuksia RET- ja ERa-reittien välillä on kuvattu, ja lisääntynyt vaste estrogeenistimulaatioon on havaittu toiminnallisen RET:n läsnä ollessa. RET liittyy resistenssiin tamoksifeenille ja aromataasi-inhibiittoreille, ja lisääntynyttä RET-ilmentymistä on osoitettu hormoniresistenteissä solulinjoissa ja primaarisissa kasvaimissa. Yhdistelmä antiestrogeeni- ja anti-RET-hoito luminaalisen rintasyövän hoidossa vaikutti solujen kasvuun enemmän kuin kummallakaan hoidolla. yksin. Näillä kahdella lääkeryhmällä on erilaiset vaikutusmekanismit; RET TKI hidasti kasvua indusoimalla apoptoosia, kun taas anti-ERα vähensi solujen lisääntymistä, mikä muodostaa kaksoishoidon biologisen perustan. Kaksoishoito tamoksifeenin ja vandetinibin, RET-estäjän, kanssa johti kasvaimen kasvun nopeampaan hidastumiseen MCF7-ksenografteissa hiirillä .RET:n on raportoitu yli-ilmentyvän jopa 75 %:ssa ER+-rintasyövistä (n=20), verrattuna vain 10 %:iin ER-negatiivisista rintasyövistä (n=10) pienessä tutkimuksessa. Äskettäin tutkijat testasivat 94 arkistoitua rintasyöpänäytettä Singaporen kansallisesta yliopistosairaalasta ja havaitsivat RET-yli-ilmentymistä (2-3+) esiintyvän 59 %:ssa ER-negatiivisista rintasyövistä (n=39) ja 62 %:ssa ER:stä. positiiviset rintasyövät (n=55)

RET-estäjien yhdistämisestä endokriiniseen hoitoon rintasyövän hoidossa on vain vähän kliinistä kokemusta, ja vain yksi on raportoitu vandetanibia käyttävästä tutkimuksesta. Tässä tutkimuksessa 127 postmenopausaalista metastasoitunutta rintasyöpäpotilasta, joilla oli hormonireseptoripositiivinen luusairaus, satunnaistettiin saamaan pelkkää fulvestranttia verrattuna fulvestranttiin yhdistettynä vandetanibiin. Kliinisen hyötysuhteen, taudin etenemisvapaan eloonjäämisen tai kokonaiseloonjäämisen välillä ei havaittu eroja kahden hoitoryhmän välillä. Vandetanibi on kuitenkin vähemmän tehokas RET:n estäjä kuin lenvatinibi. Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkevirasto myönsi lenvatinibille harvinaislääkkeeksi kilpirauhassyöpään vuonna 2013, mutta sitä ei kehitetä aktiivisesti rintasyövän hoidossa.

Tutkijat testasivat 9 ER+-rintasyöpäsolulinjaa RET-ilmentymisen suhteen Western blot -menetelmällä ja tunnistivat 4:llä korkean ilmentymisen (BT474, MB361, HCC1419, UACC812), 2:lla normaalin ilmentymisen (MCF7, CAMA1) ja 3:n ilmentymisen ollessa alhainen (T47D, ZR-75-1, BT483). Arvioidakseen lenvatinibin ja endokriinisen hoidon yhdistämisen vaikutuksia ER+-rintasyöpäsolulinjoissa, joilla oli erilainen RET-ilmentyminen, tutkijat suorittivat kokeita käyttämällä 6 solulinjaa, joista kahdella oli korkea RET-ekspressio (BT474, MB361), kahdella normaalilla RET-ilmentymisellä (MCF7, CAMA1) ja 2 alhaisella RET-ekspressiolla (T47D, ZR-75-1). Pelkästään tamoksifeenin ja lenvatinibin IC50 määritettiin kullekin solulinjalle, mitä seurasi yhdistelmähoito 3 eri annoksella kullekin lääkkeelle. Solujen apoptoosi ja proliferaatio mitattiin käyttämällä kaspaasi 3/7- ja vastaavasti MTT-määrityksiä. Alustavat kokeet osoittivat lenvatinibillä olevan aktiivisuutta ER-positiivisissa rintasyöpäsolulinjoissa RET-ilmentymisen tasosta riippumatta. Lenvatinibi oli vähintään additiivinen tamoksifeenin kanssa kaikissa 6 testatussa ER-positiivisessa rintasyöpäsolulinjassa, ja yhdistelmä johti ≥50 %:n solujen tappamiseen verrattuna yksittäiseen tamoksifeeniin BT474-, CAMA1- ja T47D-solulinjoissa. Nämä esikliiniset havainnot viittaavat lenvatinibin mahdolliseen rooliin yhdessä endokriinisen hoidon kanssa ER-positiivisten rintasyöpien hoidossa.

Solut ympättiin 96-kuoppaisille levyille ja 24 tunnin kuluttua soluja käsiteltiin tamoksifeenilla ja lenvatinibillä samanaikaisesti eri annoksilla (tamoksifeeni 0, 1 tai 5 uM, lenvatinibi 0, 5, 10 uM) ja inkuboitiin 72 tuntia. Solujen elinkelpoisuus arvioitiin käyttämällä CCK-8-määritystä.

B. Alustava havainto yksittäisen lenvatinibin kliinisestä aktiivisuudesta hormonireseptoripositiivisessa rintasyövässä

Aiemmin tutkijat olettivat, että RET-estäjän, kuten lenvatinibin, yhdistäminen endokriiniseen hoitoon voi voimistaa kasvaimia estäviä vaikutuksia hormonireseptoripositiivisissa rintasyövissä. Tutkijat ovat äskettäin aloittaneet tutkimuksen lenvatinibin + letrotsolin käytöstä neoadjuvanttihoitona hormonireseptoripositiivisilla rintasyöpäpotilailla. Tukikelpoisia potilaita hoidettiin kahden viikon ajan lenvatinibillä yksinään, jota seurasi 12 viikkoa lenvatinibi + letrotsoli. Kaksi potilasta on otettu mukaan, ja tutkijat havaitsivat kasvaimen pienenevän 10–15 % ultraäänellä 2 viikon yhden ainoan lenvatinibin käytön jälkeen. Näiden mielenkiintoisten havaintojen vahvistamiseksi tutkijat aikovat hoitaa suurempaa joukkoa potilaita, joilla on äskettäin diagnosoitu varhaisen vaiheen rintasyöpä ja jotka odottavat lopullista rintasyövän leikkausta noin 2 viikon ajan yhtä lääkeainetta sisältävällä lenvatinibillä käyttämällä mahdollisuuksien ikkunaa ja arvioida kasvain. ultraäänivaste ja histologiset muutokset ennen hoitoa ja sen jälkeisistä kasvainbiopsioista. Tämän suunnittelun avulla tutkijat voivat laajentaa kohdepopulaatiota nopeaa ilmoittautumista varten saadakseen nopean signaalin lenvatinibin biologisesta aktiivisuudesta ihmisen rintasyövissä in vivo.