Estudo de Fase II do Agente Único Lenvatinibe

Antecedentes e Justificativa do Estudo:

A. RET e resistência endócrina no câncer de mama O RET é um gene de resposta ao estrogênio, e estudos pré-clínicos demonstraram uma relação cruzada entre RET e ER. Interações significativas entre as vias RET e ERα foram descritas, com aumento da resposta à estimulação estrogênica observada na presença de RET funcional. O RET está associado à resistência ao tamoxifeno e aos inibidores da aromatase, e o aumento da expressão de RET foi demonstrado em linhagens de células resistentes a hormônios e tumores primários. A terapia combinada anti-estrogênio e anti-RET no câncer de mama luminal teve um efeito maior no crescimento celular do que qualquer terapia sozinho. As duas classes de drogas têm diferentes mecanismos de ação; a RET TKI reduziu o crescimento por meio da indução de apoptose, enquanto o anti-ERα reduziu a proliferação celular, formando a base biológica para o tratamento duplo. A terapia dupla com tamoxifeno e vandetinibe, um inibidor de RET, resultou em maior redução na taxa de crescimento tumoral em xenoenxertos MCF7 em camundongos Foi relatado que .RET é superexpresso em até 75% dos cânceres de mama ER+ (n=20), em comparação com apenas 10% dos cânceres de mama ER-negativos (n=10) em um pequeno estudo. Recentemente, os pesquisadores testaram 94 espécimes de câncer de mama de arquivo do National University Hospital, em Cingapura, e descobriram que a superexpressão de RET (2-3+) estava presente em 59% dos cânceres de mama ER negativos (n = 39) e 62% dos ER cânceres de mama positivos (n=55)

Há experiência clínica limitada na combinação de inibidores de RET com terapia endócrina no câncer de mama, com apenas um estudo relatado usando vandetanibe. Neste estudo, 127 pacientes pós-menopáusicas com câncer de mama metastático com receptor hormonal positivo, doença predominantemente óssea, foram randomizados para fulvestranto sozinho versus fulvestranto combinado com vandetanibe. Nenhuma diferença na taxa de benefício clínico, sobrevida livre de progressão ou sobrevida global foi observada entre os dois grupos de tratamento. O vandetanib, no entanto, é um inibidor menos potente do RET do que o lenvatinib. O lenvatinibe recebeu a designação de medicamento órfão para o câncer de tireoide pela Food and Drug Administration dos Estados Unidos em 2013, mas não está sendo desenvolvido ativamente no câncer de mama.

Os investigadores testaram 9 linhagens de células de câncer de mama ER+ para expressão de RET usando Western blot e identificaram 4 com alta expressão (BT474, MB361, HCC1419, UACC812), 2 com expressão normal (MCF7, CAMA1) e 3 com baixa expressão (T47D, ZR-75-1, BT483). Para avaliar os efeitos da combinação de lenvatinibe com terapia endócrina em linhagens celulares de câncer de mama ER+ com diferentes expressões de RET, os pesquisadores realizaram experimentos usando 6 linhagens celulares, incluindo 2 com alta expressão de RET (BT474, MB361), 2 com expressão normal de RET (MCF7, CAMA1) e 2 com baixa expressão de RET (T47D, ZR-75-1). O IC50 para tamoxifeno e lenvatinibe isoladamente foi estabelecido para cada linha celular, seguido de terapia combinada em 3 doses diferentes para cada medicamento. A apoptose celular e a proliferação foram medidas usando ensaios de caspase 3/7 e MTT, respectivamente. Experimentos preliminares mostraram que o lenvatinibe tem atividade em linhagens de células de câncer de mama ER positivas, independentemente dos níveis de expressão de RET. Lenvatinibe foi pelo menos aditivo com tamoxifeno em todas as 6 linhagens de células de câncer de mama ER positivas testadas, com a combinação resultando em ≥50% de morte celular em comparação com o agente único tamoxifeno nas linhas de células BT474, CAMA1 e T47D. Essas observações pré-clínicas sugerem o papel potencial do lenvatinibe em combinação com a terapia endócrina no tratamento de cânceres de mama ER positivos.

As células foram semeadas em placas de 96 poços e após 24 horas, as células foram tratadas com tamoxifeno e lenvatinibe simultaneamente em diferentes doses (tamoxifeno a 0, 1 ou 5 µM, lenvatinibe a 0, 5, 10 µM) e incubadas por 72 horas. A viabilidade celular foi avaliada usando o ensaio CCK-8.

B. Observação preliminar da atividade clínica do agente único lenvatinibe no câncer de mama positivo para receptores hormonais

Os pesquisadores levantaram anteriormente a hipótese de que a combinação de um inibidor de RET, como o lenvatinibe, com a terapia endócrina pode potencializar os efeitos antitumorais em cânceres de mama positivos para receptores hormonais. Os pesquisadores iniciaram recentemente um estudo de lenvatinib + letrozol como terapia neoadjuvante em pacientes com câncer de mama positivo para receptores hormonais. Os pacientes elegíveis foram tratados com lenvatinibe por duas semanas como agente único, seguido por 12 semanas de lenvatinibe + letrozol. Dois pacientes foram incluídos e os investigadores observaram uma redução do tumor de 10-15% na ultrassonografia após 2 semanas de lenvatinibe como agente único. Para confirmar essas observações interessantes, os pesquisadores pretendem tratar uma coorte maior de pacientes com câncer de mama em estágio inicial recém-diagnosticado que aguardam cirurgia definitiva de câncer de mama com aproximadamente 2 semanas de lenvatinibe como agente único usando um desenho de janela de oportunidade e avaliar o tumor resposta em ultra-som e alterações histológicas de biópsias tumorais pré e pós-tratamento. Este projeto permitirá que os investigadores expandam a população-alvo para inscrição rápida para obter um sinal rápido na atividade biológica do lenvatinib em cânceres de mama humanos in vivo.