Étude de phase II sur le lenvatinib en monothérapie

Contexte et justification de l'étude :

A. RET et résistance endocrinienne dans le cancer du sein RET est un gène de réponse aux œstrogènes, et des études précliniques ont démontré une interaction entre RET et ER. Des interactions significatives entre les voies RET et ERα ont été décrites, avec une réponse accrue à la stimulation des œstrogènes observée en présence de RET fonctionnel. RET est associé à une résistance au tamoxifène et aux inhibiteurs de l'aromatase, et une expression accrue de RET a été démontrée dans les lignées cellulaires résistantes aux hormones et les tumeurs primaires. La thérapie anti-œstrogène et anti-RET combinée dans le cancer du sein luminal a eu un effet plus important sur la croissance cellulaire que l'une ou l'autre des thérapies en solo. Les deux classes de médicaments ont des mécanismes d'action différents; un RET TKI a réduit la croissance par induction de l'apoptose, tandis que l'anti-ERα a réduit la prolifération cellulaire, formant la base biologique d'un double traitement. La double thérapie avec le tamoxifène et le vandetinib, un inhibiteur de RET, a entraîné une plus grande réduction du taux de croissance tumorale dans les xénogreffes MCF7 chez la souris Il a été rapporté que .RET était surexprimé dans jusqu'à 75 % des cancers du sein ER+ (n=20), contre seulement 10 % des cancers du sein ER-négatifs (n=10) dans une petite étude. Récemment, les chercheurs ont testé 94 échantillons de cancer du sein d'archives du National University Hospital de Singapour et ont découvert que la surexpression de RET (2-3+) était présente dans 59 % des cancers du sein ER négatifs (n = 39) et 62 % des ER. cancers du sein positifs (n=55)

Il existe une expérience clinique limitée dans la combinaison des inhibiteurs de RET avec l'hormonothérapie dans le cancer du sein, avec une seule étude rapportée utilisant le vandétanib. Dans cette étude, 127 patientes atteintes d'un cancer du sein métastatique post-ménopausique présentant une maladie à prédominance osseuse positive pour les récepteurs hormonaux ont été randomisées pour recevoir du fulvestrant seul versus du fulvestrant associé au vandétanib. Aucune différence dans le taux de bénéfice clinique, la survie sans progression ou la survie globale n'a été notée entre les deux groupes de traitement. Le vandétanib, cependant, est un inhibiteur de RET moins puissant que le lenvatinib. Le lenvatinib a reçu la désignation de médicament orphelin pour le cancer de la thyroïde par la Food and Drug Administration des États-Unis en 2013, mais n'est pas activement développé pour le cancer du sein.

Les chercheurs ont testé 9 lignées cellulaires de cancer du sein ER + pour l'expression de RET à l'aide de Western blot et en ont identifié 4 avec une expression élevée (BT474, MB361, HCC1419, UACC812), 2 avec une expression normale (MCF7, CAMA1) et 3 avec une faible expression (T47D, ZR-75-1, BT483). Pour évaluer les effets de l'association du lenvatinib à l'hormonothérapie sur des lignées cellulaires de cancer du sein ER+ avec différentes expressions de RET, les chercheurs ont réalisé des expériences sur 6 lignées cellulaires, dont 2 avec une expression élevée de RET (BT474, MB361), 2 avec une expression normale de RET (MCF7, CAMA1) et 2 avec une faible expression de RET (T47D, ZR-75-1). La CI50 au tamoxifène et au lenvatinib seuls a été établie pour chaque lignée cellulaire, suivie d'une thérapie combinée à 3 doses différentes pour chaque médicament. L'apoptose et la prolifération cellulaires ont été mesurées à l'aide des tests de caspase 3/7 et MTT respectivement. Des expériences préliminaires ont montré que le lenvatinib avait une activité dans les lignées cellulaires de cancer du sein ER positives, quels que soient les niveaux d'expression de RET. Le lenvatinib était au moins additif avec le tamoxifène dans les 6 lignées cellulaires de cancer du sein ER positives testées, la combinaison entraînant une destruction cellulaire ≥ 50 % par rapport au tamoxifène en monothérapie dans les lignées cellulaires BT474, CAMA1 et T47D. Ces observations précliniques suggèrent le rôle potentiel du lenvatinib en association avec l'hormonothérapie dans le traitement des cancers du sein ER positifs.

Les cellules ont été ensemencées sur des plaques à 96 puits et après 24 heures, les cellules ont été traitées avec du tamoxifène et du lenvatinib simultanément à différentes doses (tamoxifène à 0, 1 ou 5 µM, lenvatinib à 0, 5, 10 µM) et incubées pendant 72 heures. La viabilité cellulaire a été évaluée à l'aide du test CCK-8.

B. Observation préliminaire de l'activité clinique du lenvatinib en monothérapie dans le cancer du sein à récepteurs hormonaux positifs

Les chercheurs ont précédemment émis l'hypothèse que la combinaison d'un inhibiteur de RET tel que le lenvatinib avec une hormonothérapie pourrait potentialiser les effets anti-tumoraux dans les cancers du sein à récepteurs hormonaux positifs. Les chercheurs ont récemment lancé une étude sur le lenvatinib + létrozole en tant que traitement néoadjuvant chez des patientes atteintes d'un cancer du sein à récepteurs hormonaux positifs. Les patients éligibles ont été traités avec deux semaines de lenvatinib en monothérapie, suivies de 12 semaines de lenvatinib + létrozole. Deux patients ont été recrutés et les investigateurs ont observé une réduction tumorale de 10 à 15 % à l'échographie après 2 semaines de lenvatinib en monothérapie. Pour confirmer ces observations intéressantes, les chercheurs ont l'intention de traiter une plus grande cohorte de patientes atteintes d'un cancer du sein à un stade précoce nouvellement diagnostiqué qui attendent une chirurgie définitive du cancer du sein avec environ 2 semaines de lenvatinib en monothérapie en utilisant une conception à fenêtre d'opportunité, et d'évaluer la tumeur réponse à l'échographie et aux changements histologiques des biopsies tumorales pré et post-traitement. Cette conception permettra aux chercheurs d'élargir la population cible pour un recrutement rapide afin d'obtenir un signal rapide sur l'activité biologique du lenvatinib dans les cancers du sein humains in vivo.