Исследование II фазы монотерапии ленватинибом

Предыстория и обоснование исследования:

A. RET и эндокринная резистентность при раке молочной железы RET является геном ответа на эстроген, и доклинические исследования продемонстрировали перекрестную связь между RET и ER. Описаны значительные взаимодействия между путями RET и ERα, при этом повышенный ответ на стимуляцию эстрогеном наблюдается при наличии функциональной RET. RET связан с устойчивостью к тамоксифену и ингибиторам ароматазы, а повышенная экспрессия RET была продемонстрирована в гормонорезистентных клеточных линиях и первичных опухолях. Комбинированная антиэстрогенная и анти-RET терапия при люминальном раке молочной железы оказала большее влияние на рост клеток, чем любая терапия. в одиночестве. Два класса препаратов имеют разные механизмы действия; RET TKI снижал рост за счет индукции апоптоза, в то время как анти-ERα снижал пролиферацию клеток, формируя биологическую основу для двойного лечения. Двойная терапия тамоксифеном и вандетинибом, ингибитором RET, приводила к большему снижению скорости роста опухоли в ксенотрансплантатах MCF7 у мышей. Сообщалось, что .RET сверхэкспрессируется в 75% ER+ раков молочной железы (n=20) по сравнению только с 10% ER-отрицательных раков молочной железы (n=10) в небольшом исследовании. Недавно исследователи протестировали 94 архивных образца рака молочной железы из Национальной университетской больницы Сингапура и обнаружили, что избыточная экспрессия RET (2-3+) присутствует в 59% ER-отрицательных случаев рака молочной железы (n = 39) и 62% ER-негативных случаев рака молочной железы. положительный рак молочной железы (n = 55)

Клинический опыт комбинирования ингибиторов RET с эндокринной терапией при раке молочной железы ограничен, сообщается только об одном исследовании с использованием вандетаниба. В этом исследовании 127 пациенток с метастатическим раком молочной железы в постклимактерическом периоде с гормон-рецептор-положительным заболеванием с преимущественным поражением костей были рандомизированы для получения только фулвестранта или фулвестранта в комбинации с вандетанибом. Между двумя группами лечения не было отмечено различий в частоте клинического улучшения, выживаемости без прогрессирования или общей выживаемости. Однако вандетаниб является менее сильным ингибитором RET, чем ленватиниб. Ленватиниб получил статус орфанного препарата для лечения рака щитовидной железы Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США в 2013 году, но активно не разрабатывается для лечения рака молочной железы.

Исследователи протестировали 9 ER+ клеточных линий рака молочной железы на экспрессию RET с помощью вестерн-блоттинга и идентифицировали 4 с высокой экспрессией (BT474, MB361, HCC1419, UACC812), 2 с нормальной экспрессией (MCF7, CAMA1) и 3 с низкой экспрессией (T47D, ЗР-75-1, БТ483). Чтобы оценить влияние комбинации ленватиниба с эндокринной терапией на клеточных линиях ER+ рака молочной железы с различной экспрессией RET, исследователи провели эксперименты с использованием 6 клеточных линий, в том числе 2 с высокой экспрессией RET (BT474, MB361), 2 с нормальной экспрессией RET (MCF7, CAMA1) и 2 с низкой экспрессией RET (T47D, ZR-75-1). IC50 для тамоксифена и ленватиниба отдельно определяли для каждой клеточной линии с последующей комбинированной терапией в 3 различных дозах для каждого препарата. Апоптоз и пролиферацию клеток измеряли с использованием анализов каспазы 3/7 и МТТ соответственно. Предварительные эксперименты показали, что ленватиниб проявляет активность в отношении ER-положительных клеточных линий рака молочной железы, независимо от уровня экспрессии RET. Ленватиниб был, по крайней мере, аддитивным с тамоксифеном во всех 6 протестированных ER-положительных клеточных линиях рака молочной железы, при этом комбинация приводила к гибели ≥50% клеток по сравнению с тамоксифеном в отдельности в клеточных линиях BT474, CAMA1 и T47D. Эти доклинические наблюдения свидетельствуют о потенциальной роли ленватиниба в сочетании с эндокринной терапией в лечении ER-положительного рака молочной железы.

Клетки высевали на 96-луночные планшеты и через 24 часа клетки обрабатывали тамоксифеном и ленватинибом одновременно в разных дозах (тамоксифен в дозах 0, 1 или 5 мкМ, ленватиниб в дозах 0, 5, 10 мкМ) и инкубировали в течение 72 часов. Жизнеспособность клеток оценивали с помощью анализа CCK-8.

B. Предварительное наблюдение за клинической активностью монотерапии ленватинибом при раке молочной железы с положительной реакцией на гормональные рецепторы.

Исследователи ранее выдвинули гипотезу о том, что сочетание ингибитора RET, такого как ленватиниб, с эндокринной терапией может усиливать противоопухолевый эффект при раке молочной железы с положительной реакцией на гормональные рецепторы. Исследователи недавно начали исследование комбинации ленватиниб + летрозол в качестве неоадъювантной терапии у пациенток с положительным рецептором гормонов раком молочной железы. Подходящие пациенты получали две недели монотерапии ленватинибом, а затем 12 недель терапии ленватинибом + летрозолом. Было включено два пациента, и исследователи наблюдали уменьшение опухоли на 10-15% по данным УЗИ после 2 недель монотерапии ленватинибом. Чтобы подтвердить эти интересные наблюдения, исследователи намереваются лечить большую группу пациентов с недавно диагностированным раком молочной железы на ранней стадии, ожидающих радикальной операции по поводу рака молочной железы, с помощью монотерапии ленватинибом примерно в течение 2 недель с использованием схемы «окна возможностей» и оценивать опухоль. ответ на УЗИ и гистологические изменения биоптатов опухоли до и после лечения. Этот дизайн позволит исследователям расширить целевую популяцию для быстрого набора, чтобы быстро получить сигнал о биологической активности ленватиниба при раке молочной железы человека in vivo.