Estudio de fase II de Lenvatinib como agente único

Antecedentes y justificación del estudio:

A. RET y la resistencia endocrina en el cáncer de mama RET es un gen de respuesta a los estrógenos y los estudios preclínicos han demostrado una interacción cruzada entre RET y ER. Se han descrito interacciones significativas entre las vías RET y ERα, observándose una mayor respuesta a la estimulación con estrógenos en presencia de RET funcional. RET está asociado con la resistencia al tamoxifeno y a los inhibidores de la aromatasa, y se ha demostrado una mayor expresión de RET en líneas celulares resistentes a hormonas y tumores primarios. La terapia combinada antiestrógeno y anti-RET en el cáncer de mama luminal tuvo un mayor efecto sobre el crecimiento celular que cualquiera de las dos terapias. solo. Las dos clases de fármacos tienen diferentes mecanismos de acción; un RET TKI redujo el crecimiento a través de la inducción de apoptosis, mientras que anti-ERα redujo la proliferación celular, formando la base biológica para el tratamiento dual. La terapia dual con tamoxifeno y vandetinib, un inhibidor de RET, dio como resultado una mayor reducción en la tasa de crecimiento tumoral en xenoinjertos MCF7 en ratones Se informó que .RET se sobreexpresa en hasta el 75 % de los cánceres de mama ER+ (n = 20), en comparación con solo el 10 % de los cánceres de mama ER negativos (n = 10) en un estudio pequeño. Recientemente, los investigadores analizaron 94 muestras de cáncer de mama de archivo del Hospital Universitario Nacional de Singapur y encontraron que la sobreexpresión de RET (2-3+) estaba presente en el 59 % de los cánceres de mama ER negativos (n=39) y en el 62 % de los cánceres de mama ER negativos. cánceres de mama positivos (n=55)

Hay experiencia clínica limitada en la combinación de inhibidores de RET con terapia endocrina en cáncer de mama, con solo un estudio informado usando vandetanib. En este estudio, 127 pacientes posmenopáusicas con cáncer de mama metastásico con enfermedad predominante en los huesos con receptores hormonales positivos se aleatorizaron para recibir fulvestrant solo versus fulvestrant combinado con vandetanib. No se observaron diferencias en la tasa de beneficio clínico, la supervivencia libre de progresión o la supervivencia general entre los dos grupos de tratamiento. Vandetanib, sin embargo, es un inhibidor menos potente de RET que lenvatinib. Lenvatinib recibió la designación de medicamento huérfano para el cáncer de tiroides por parte de la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos en 2013, pero no se está desarrollando activamente en el cáncer de mama.

Los investigadores probaron 9 líneas celulares de cáncer de mama ER+ para determinar la expresión de RET usando Western blot e identificaron 4 con expresión alta (BT474, MB361, HCC1419, UACC812), 2 con expresión normal (MCF7, CAMA1) y 3 con expresión baja (T47D, ZR-75-1, BT483). Para evaluar los efectos de combinar lenvatinib con terapia endocrina en líneas celulares de cáncer de mama ER+ con diferente expresión de RET, los investigadores realizaron experimentos con 6 líneas celulares, incluidas 2 con alta expresión de RET (BT474, MB361), 2 con expresión normal de RET (MCF7, CAMA1), y 2 con baja expresión de RET (T47D, ZR-75-1). Se estableció IC50 para tamoxifeno y lenvatinib solo para cada línea celular, seguido de terapia combinada a 3 dosis diferentes para cada fármaco. La apoptosis celular y la proliferación se midieron usando ensayos de caspasa 3/7 y MTT respectivamente. Los experimentos preliminares mostraron que lenvatinib tiene actividad en líneas celulares de cáncer de mama positivas para ER, independientemente de los niveles de expresión de RET. Lenvatinib fue al menos aditivo con tamoxifeno en las 6 líneas celulares de cáncer de mama positivas para ER analizadas, y la combinación resultó en ≥50 % de muerte celular en comparación con el tamoxifeno como agente único en las líneas celulares BT474, CAMA1 y T47D. Estas observaciones preclínicas sugieren el papel potencial de lenvatinib en combinación con terapia endocrina en el tratamiento de cánceres de mama ER positivos.

Las células se sembraron en placas de 96 pocillos y después de 24 horas, las células se trataron con tamoxifeno y lenvatinib simultáneamente en diferentes dosis (tamoxifeno a 0, 1 o 5 µM, lenvatinib a 0, 5, 10 µM) y se incubaron durante 72 horas. La viabilidad celular se evaluó utilizando el ensayo CCK-8.

B. Observación preliminar de la actividad clínica del agente único lenvatinib en el cáncer de mama con receptor hormonal positivo

Los investigadores plantearon previamente la hipótesis de que la combinación de un inhibidor de RET como el lenvatinib con la terapia endocrina podría potenciar los efectos antitumorales en los cánceres de mama con receptores hormonales positivos. Los investigadores han iniciado recientemente un estudio de lenvatinib + letrozol como terapia neoadyuvante en pacientes con cáncer de mama con receptores hormonales positivos. Los pacientes elegibles fueron tratados con dos semanas de lenvatinib como agente único, seguido de 12 semanas de lenvatinib + letrozol. Se inscribieron dos pacientes y los investigadores observaron una reducción del tumor del 10-15 % en la ecografía después de 2 semanas de lenvatinib como agente único. Para confirmar estas interesantes observaciones, los investigadores tienen la intención de tratar una cohorte más grande de pacientes con cáncer de mama en etapa temprana recientemente diagnosticado que esperan una cirugía definitiva para el cáncer de mama con aproximadamente 2 semanas de lenvatinib como agente único utilizando un diseño de ventana de oportunidad y evaluar el tumor. respuesta en ultrasonido y cambios histológicos de biopsias tumorales antes y después del tratamiento. Este diseño permitirá que los investigadores amplíen la población objetivo para una inscripción rápida para lograr una señal rápida sobre la actividad biológica de lenvatinib en cánceres de mama humanos in vivo.