Fase II-studie van Lenvatinib als single-agent

Achtergrond en grondgedachte van studie:

A. RET en endocriene resistentie bij borstkanker RET is een oestrogeenresponsgen en preklinische studies hebben overspraak aangetoond tussen RET en ER. Significante interacties tussen RET- en ERα-routes zijn beschreven, met een verhoogde respons op oestrogeenstimulatie waargenomen in de aanwezigheid van functionele RET. RET wordt geassocieerd met resistentie tegen tamoxifen en aromataseremmers, en verhoogde RET-expressie is aangetoond in hormoonresistente cellijnen en primaire tumoren. Gecombineerde anti-oestrogeen- en anti-RET-therapie bij luminale borstkanker had een groter effect op de celgroei dan beide therapieën alleen. De twee klassen medicijnen hebben verschillende werkingsmechanismen; een RET TKI verminderde de groei door inductie van apoptose, terwijl anti-ERα de celproliferatie verminderde, wat de biologische basis vormde voor dubbele behandeling. Dubbele therapie met tamoxifen en vandetinib, een RET-remmer, resulteerde in een grotere vermindering van de tumorgroeisnelheid in MCF7-xenotransplantaten bij muizen Er is gemeld dat .RET tot overexpressie wordt gebracht bij tot 75% van de ER+ borstkankers (n=20), vergeleken met slechts 10% van de ER-negatieve borstkankers (n=10) in een kleine studie. Onlangs testten de onderzoekers 94 gearchiveerde borstkankerspecimens van het National University Hospital, Singapore en ontdekten dat RET-overexpressie (2-3+) aanwezig was in 59% van de ER-negatieve borstkankers (n=39) en 62% van de ER-negatieve borstkankers (n=39). positieve borstkankers (n=55)

Er is beperkte klinische ervaring met het combineren van RET-remmers met endocriene therapie bij borstkanker, met slechts één gerapporteerde studie waarin vandetanib werd gebruikt. In deze studie werden 127 postmenopauzale patiënten met gemetastaseerde borstkanker met hormoonreceptorpositieve botoverheersende ziekte gerandomiseerd naar fulvestrant alleen versus fulvestrant gecombineerd met vandetanib. Er werden geen verschillen in klinisch voordeelpercentage, progressievrije overleving of totale overleving waargenomen tussen de twee behandelingsgroepen. Vandetanib is echter een minder krachtige remmer van RET dan lenvatinib. Lenvatinib heeft in 2013 de status van weesgeneesmiddel gekregen voor schildklierkanker door de Amerikaanse Food and Drug Administration, maar wordt niet actief ontwikkeld voor borstkanker.

De onderzoekers testten 9 ER+ borstkankercellijnen op RET-expressie met behulp van Western blot, en identificeerden 4 met hoge expressie (BT474, MB361, HCC1419, UACC812), 2 met normale expressie (MCF7, CAMA1) en 3 met lage expressie (T47D, ZR-75-1, BT483). Om de effecten te evalueren van het combineren van lenvatinib met endocriene therapie in ER+-borstkankercellijnen met verschillende RET-expressie, voerden de onderzoekers experimenten uit met 6 cellijnen, waaronder 2 met hoge RET-expressie (BT474, MB361), 2 met normale RET-expressie (MCF7, CAMA1), en 2 met lage RET-expressie (T47D, ZR-75-1). IC50 voor alleen tamoxifen en lenvatinib werd vastgesteld voor elke cellijn, gevolgd door combinatietherapie met 3 verschillende doses voor elk geneesmiddel. Celapoptose en proliferatie werden gemeten met behulp van respectievelijk caspase 3/7- en MTT-assays. Voorlopige experimenten toonden aan dat lenvatinib activiteit heeft in ER-positieve borstkankercellijnen, ongeacht de niveaus van RET-expressie. Lenvatinib was ten minste additief met tamoxifen in alle 6 geteste ER-positieve borstkankercellijnen, waarbij de combinatie resulteerde in ≥50% celdoding vergeleken met tamoxifen als monotherapie in BT474-, CAMA1- en T47D-cellijnen. Deze preklinische waarnemingen suggereren de mogelijke rol van lenvatinib in combinatie met endocriene therapie bij de behandeling van ER-positieve borstkankers.

Cellen werden gezaaid op platen met 96 putjes en na 24 uur werden de cellen gelijktijdig behandeld met tamoxifen en lenvatinib in verschillende doses (tamoxifen bij 0, 1 of 5 µM, lenvatinib bij 0, 5, 10 µM) en gedurende 72 uur geïncubeerd. De levensvatbaarheid van de cellen werd beoordeeld met behulp van de CCK-8-assay.

B. Voorlopige observatie van klinische activiteit van lenvatinib als monotherapie bij hormoonreceptor-positieve borstkanker

De onderzoekers veronderstelden eerder dat het combineren van een RET-remmer zoals lenvatinib met endocriene therapie antitumoreffecten bij hormoonreceptor-positieve borstkanker kan versterken. De onderzoekers zijn onlangs begonnen met een studie van lenvatinib + letrozol als neoadjuvante therapie bij hormoonreceptor-positieve borstkankerpatiënten. Geschikte patiënten werden behandeld met lenvatinib als monotherapie gedurende twee weken, gevolgd door 12 weken lenvatinib + letrozol. Twee patiënten zijn geïncludeerd en de onderzoekers hebben op echografie een tumorreductie van 10-15% waargenomen na 2 weken single-agent lenvatinib. Om deze interessante observaties te bevestigen, zijn de onderzoekers van plan om een ​​groter cohort van patiënten met nieuw gediagnosticeerde borstkanker in een vroeg stadium, die wachten op een definitieve borstkankeroperatie, ongeveer 2 weken monotherapie met lenvatinib te behandelen met behulp van een 'window-of-opportunity'-ontwerp, en de tumor te evalueren. respons op echografie en histologische veranderingen van tumorbiopten voor en na de behandeling. Dit ontwerp stelt de onderzoekers in staat om de doelpopulatie uit te breiden voor snelle rekrutering om snel een signaal te krijgen over de biologische activiteit van lenvatinib bij menselijke borstkanker in vivo.