Studio di fase II sul singolo agente Lenvatinib

Contesto e motivazione dello studio:

A. RET e resistenza endocrina nel carcinoma mammario RET è un gene di risposta agli estrogeni e studi preclinici hanno dimostrato un dialogo incrociato tra RET e ER. Sono state descritte interazioni significative tra le vie RET ed ERα, con una maggiore risposta alla stimolazione degli estrogeni osservata in presenza di RET funzionale. RET è associato alla resistenza al tamoxifene e agli inibitori dell'aromatasi e l'aumento dell'espressione di RET è stato dimostrato in linee cellulari resistenti agli ormoni e tumori primari. La terapia combinata anti-estrogeno e anti-RET nel carcinoma mammario luminale ha avuto un effetto maggiore sulla crescita cellulare rispetto a entrambe le terapie solo. Le due classi di farmaci hanno meccanismi d'azione diversi; un RET TKI ha ridotto la crescita attraverso l'induzione dell'apoptosi, mentre l'anti-ERα ha ridotto la proliferazione cellulare, formando la base biologica per il doppio trattamento. La doppia terapia con tamoxifene e vandetinib, un inibitore di RET, ha portato a una maggiore riduzione del tasso di crescita del tumore negli xenotrapianti MCF7 nei topi È stato segnalato che .RET è sovraespresso fino al 75% dei tumori al seno ER+ (n=20), rispetto a solo il 10% dei tumori al seno ER-negativi (n=10) in un piccolo studio. Recentemente, i ricercatori hanno testato 94 campioni di cancro al seno archiviati dal National University Hospital, Singapore e hanno scoperto che la sovraespressione di RET (2-3+) era presente nel 59% dei tumori al seno ER negativi (n=39) e nel 62% dei tumori ER negativi tumori al seno positivi (n=55)

C'è un'esperienza clinica limitata nella combinazione degli inibitori di RET con la terapia endocrina nel carcinoma mammario, con un solo studio riportato che utilizza vandetanib. In questo studio, 127 pazienti con carcinoma mammario metastatico in post-menopausa con malattia a predominanza ossea positiva per i recettori ormonali, sono state randomizzate a fulvestrant da solo rispetto a fulvestrant in combinazione con vandetanib. Non sono state osservate differenze nel tasso di beneficio clinico, sopravvivenza libera da progressione o sopravvivenza globale tra i due gruppi di trattamento. Vandetanib, tuttavia, è un inibitore meno potente della RET rispetto a lenvatinib. Lenvatinib ha ottenuto la designazione di farmaco orfano per il cancro alla tiroide dalla Food and Drug Administration degli Stati Uniti nel 2013, ma non è stato sviluppato attivamente per il cancro al seno.

I ricercatori hanno testato 9 linee cellulari di carcinoma mammario ER+ per l'espressione di RET mediante Western blot e ne hanno identificate 4 con alta espressione (BT474, MB361, HCC1419, UACC812), 2 con espressione normale (MCF7, CAMA1) e 3 con bassa espressione (T47D, ZR-75-1, BT483). Per valutare gli effetti della combinazione di lenvatinib con la terapia endocrina nelle linee cellulari di carcinoma mammario ER+ con diversa espressione di RET, i ricercatori hanno eseguito esperimenti utilizzando 6 linee cellulari, di cui 2 con alta espressione di RET (BT474, MB361), 2 con normale espressione di RET (MCF7, CAMA1) e 2 con bassa espressione di RET (T47D, ZR-75-1). L'IC50 per tamoxifene e lenvatinib da soli è stato stabilito per ciascuna linea cellulare, seguito dalla terapia di combinazione a 3 dosi diverse per ciascun farmaco. L'apoptosi e la proliferazione cellulare sono state misurate utilizzando rispettivamente i saggi caspase 3/7 e MTT. Esperimenti preliminari hanno dimostrato che lenvatinib ha attività nelle linee cellulari di carcinoma mammario ER positive, indipendentemente dai livelli di espressione di RET. Lenvatinib era almeno additivo con tamoxifene in tutte le 6 linee cellulari di carcinoma mammario ER positive testate, con la combinazione che risultava in una uccisione cellulare ≥50% rispetto al singolo agente tamoxifene nelle linee cellulari BT474, CAMA1 e T47D. Queste osservazioni precliniche suggeriscono il ruolo potenziale di lenvatinib in combinazione con la terapia endocrina nel trattamento dei tumori al seno ER-positivi.

Le cellule sono state seminate su piastre da 96 pozzetti e dopo 24 ore le cellule sono state trattate con tamoxifene e lenvatinib simultaneamente a dosi diverse (tamoxifene a 0, 1 o 5 µM, lenvatinib a 0, 5, 10 µM) e incubate per 72 ore. La vitalità cellulare è stata valutata utilizzando il test CCK-8.

B. Osservazione preliminare dell'attività clinica del singolo agente lenvatinib nel carcinoma mammario positivo per i recettori ormonali

I ricercatori avevano precedentemente ipotizzato che la combinazione di un inibitore RET come lenvatinib con la terapia endocrina potesse potenziare gli effetti antitumorali nei tumori al seno positivi ai recettori ormonali. I ricercatori hanno recentemente avviato uno studio su lenvatinib + letrozolo come terapia neoadiuvante in pazienti con carcinoma mammario positivo ai recettori ormonali. I pazienti eleggibili sono stati trattati con due settimane di lenvatinib in monoterapia, seguite da 12 settimane di lenvatinib + letrozolo. Sono stati arruolati due pazienti e i ricercatori hanno osservato una riduzione del tumore del 10-15% agli ultrasuoni dopo 2 settimane di lenvatinib in monoterapia. Per confermare queste interessanti osservazioni, i ricercatori intendono trattare una coorte più ampia di pazienti con carcinoma mammario in stadio iniziale di nuova diagnosi che sono in attesa di intervento chirurgico definitivo per carcinoma mammario con circa 2 settimane di lenvatinib in monoterapia utilizzando un disegno finestra di opportunità e valutare il tumore risposta agli ultrasuoni e cambiamenti istologici da biopsie tumorali pre e post trattamento. Questo progetto consentirà ai ricercatori di espandere la popolazione target per un rapido arruolamento per ottenere un segnale rapido sull'attività biologica di lenvatinib nei tumori al seno umani in vivo.