Fas II-studie av enstaka medel Lenvatinib

Bakgrund och motiv för studien:

A. RET och endokrin resistens vid bröstcancer RET är en östrogenresponsgen, och prekliniska studier har visat korshörning mellan RET och ER. Signifikanta interaktioner mellan RET- och ERα-vägar har beskrivits, med ökad respons på östrogenstimulering observerad i närvaro av funktionell RET. RET är associerat med resistens mot tamoxifen och aromatashämmare, och ökat RET-uttryck har visats i hormonresistenta cellinjer och primära tumörer. Kombinerad antiöstrogen- och anti-RET-terapi vid luminal bröstcancer hade en större effekt på celltillväxten än någon av behandlingarna ensam. De två klasserna av läkemedel har olika verkningsmekanismer; en RET TKI minskade tillväxten genom induktion av apoptos, medan anti-ERα minskade cellproliferationen, vilket utgör den biologiska grunden för dubbelbehandling. Dubbelbehandling med tamoxifen och vandetinib, en RET-hämmare, resulterade i en större minskning av tumörtillväxthastigheten i MCF7 xenotransplantat hos möss .RET har rapporterats vara överuttryckt i upp till 75 % av ER+ bröstcancer (n=20), jämfört med endast 10 % av ER-negativa bröstcancer (n=10) i en liten studie. Nyligen testade utredarna 94 arkiverade bröstcancerprover från National University Hospital, Singapore och fann att RET-överuttryck (2-3+) var närvarande i 59 % av ER-negativa bröstcancer (n=39) och 62 % av ER positiva bröstcancer (n=55)

Det finns begränsad klinisk erfarenhet av att kombinera RET-hämmare med endokrin behandling vid bröstcancer, med endast en rapporterad studie med vandetanib. I denna studie randomiserades 127 postmenopausala metastaserande bröstcancerpatienter med hormonreceptorpositiv bendominerande sjukdom till enbart fulvestrant jämfört med fulvestrant i kombination med vandetanib. Inga skillnader i klinisk nytta, progressionsfri överlevnad eller total överlevnad noterades mellan de två behandlingsgrupperna. Vandetanib är dock en mindre potent hämmare av RET än lenvatinib. Lenvatinib har beviljats ​​särläkemedelsbeteckning för sköldkörtelcancer av United States Food and Drug Administration 2013, men utvecklas inte aktivt vid bröstcancer.

Utredarna testade 9 ER+ bröstcancercellinjer för RET-uttryck med Western blot och identifierade 4 med högt uttryck (BT474, MB361, HCC1419, UACC812), 2 med normalt uttryck (MCF7, CAMA1) och 3 med lågt uttryck (T47D, ZR-75-1, BT483). För att utvärdera effekterna av att kombinera lenvatinib med endokrin terapi i ER+ bröstcancercellinjer med olika RET-uttryck, utförde utredarna experiment med 6 cellinjer, inklusive 2 med högt RET-uttryck (BT474, MB361), 2 med normalt RET-uttryck (MCF7, CAMA1), och 2 med lågt RET-uttryck (T47D, ZR-75-1). IC50 för enbart tamoxifen och lenvatinib fastställdes för varje cellinje, följt av kombinationsbehandling med 3 olika doser för varje läkemedel. Cellapoptos och proliferation mättes med användning av kaspas 3/7 respektive MTT-analyser. Preliminära experiment visade att lenvatinib har aktivitet i ER-positiva bröstcancercellinjer, oavsett nivåer av RET-uttryck. Lenvatinib var åtminstone additiv med tamoxifen i alla 6 ER-positiva bröstcancercellinjer som testades, med kombinationen som resulterade i ≥50 % celldöd jämfört med tamoxifen i BT474-, CAMA1- och T47D-cellinjer. Dessa prekliniska observationer tyder på den potentiella rollen av lenvatinib i kombination med endokrin terapi vid behandling av ER-positiva bröstcancer.

Celler såddes på plattor med 96 brunnar och efter 24 timmar behandlades cellerna med tamoxifen och lenvatinib samtidigt i olika doser (tamoxifen vid 0, 1 eller 5 µM, lenvatinib vid 0, 5, 10 µM) och inkuberades i 72 timmar. Cellviabiliteten bedömdes med användning av CCK-8-analys.

B. Preliminär observation av klinisk aktivitet av lenvatinib som enskilt medel vid hormonreceptorpositiv bröstcancer

Utredarna har tidigare antagit att en kombination av en RET-hämmare som lenvatinib med endokrin terapi kan förstärka antitumöreffekter vid hormonreceptorpositiva bröstcancer. Utredarna har nyligen inlett en studie av lenvatinib + letrozol som neoadjuvant terapi hos hormonreceptorpositiva bröstcancerpatienter. Kvalificerade patienter behandlades med två veckors enstaka medel lenvatinib, följt av 12 veckor med lenvatinib + letrozol. Två patienter har rekryterats och utredarna observerade en tumörreduktion på 10-15 % på ultraljud efter 2 veckors behandling med lenvatinib som ett läkemedel. För att bekräfta dessa intressanta observationer avser utredarna att behandla en större kohort av patienter med nyligen diagnostiserad bröstcancer i tidigt stadium som väntar på definitiv bröstcanceroperation med cirka 2 veckor av enstaka medel lenvatinib med hjälp av en fönster-of-opportunity-design, och utvärdera tumören svar på ultraljud och histologiska förändringar från tumörbiopsier före och efter behandling. Denna design kommer att tillåta utredarna att utöka målpopulationen för snabb registrering för att uppnå en snabb signal om biologisk aktivitet av lenvatinib i human bröstcancer in vivo.