Fase II-studie af enkeltstof Lenvatinib

Baggrund og begrundelse for undersøgelsen:

A. RET og endokrin resistens ved brystkræft RET er et østrogenresponsgen, og prækliniske undersøgelser har vist krydssnak mellem RET og ER. Signifikante interaktioner mellem RET- og ERα-veje er blevet beskrevet, med øget respons på østrogenstimulering observeret i nærvær af funktionel RET. RET er forbundet med resistens over for tamoxifen og aromatasehæmmere, og øget RET-ekspression er blevet påvist i hormonresistente cellelinjer og primære tumorer. Kombineret anti-østrogen- og anti-RET-terapi i luminal brystkræft havde en større effekt på cellevækst end begge behandlinger alene. De to klasser af lægemidler har forskellige virkningsmekanismer; en RET TKI reducerede vækst gennem induktion af apoptose, mens anti-ERα reducerede celleproliferation, hvilket danner det biologiske grundlag for dobbeltbehandling. Dobbeltbehandling med tamoxifen og vandetinib, en RET-hæmmer, resulterede i større reduktion i tumorvæksthastigheden i MCF7 xenotransplantater i mus .RET er blevet rapporteret at være overudtrykt i op til 75 % af ER+ brystkræfttilfælde (n=20), sammenlignet med kun 10 % af ER-negative brystkræfttilfælde (n=10) i en lille undersøgelse. For nylig testede efterforskerne 94 arkiverede brystkræftprøver fra National University Hospital, Singapore og fandt, at RET-overekspression (2-3+) var til stede i 59 % af ER-negative brystkræfttilfælde (n=39) og 62 % af ER positive brystkræftformer (n=55)

Der er begrænset klinisk erfaring med at kombinere RET-hæmmere med endokrin behandling ved brystkræft, med kun én rapporteret undersøgelse med vandetanib. I denne undersøgelse blev 127 postmenopausale metastaserende brystkræftpatienter med hormonreceptorpositiv, knogledominerende sygdom randomiseret til fulvestrant alene versus fulvestrant kombineret med vandetanib. Ingen forskelle i klinisk fordelsrate, progressionsfri overlevelse eller samlet overlevelse blev noteret mellem de to behandlingsgrupper. Vandetanib er imidlertid en mindre potent hæmmer af RET end lenvatinib. Lenvatinib er blevet tildelt orphan drug designation for thyreoideacancer af United States Food and Drug Administration i 2013, men udvikles ikke aktivt i brystkræft.

Forskerne testede 9 ER+ brystkræftcellelinjer for RET-ekspression ved hjælp af Western blot og identificerede 4 med høj ekspression (BT474, MB361, HCC1419, UACC812), 2 med normal ekspression (MCF7, CAMA1) og 3 med lav ekspression (T47D, ZR-75-1, BT483). For at evaluere virkningerne af at kombinere lenvatinib med endokrin terapi i ER+ brystcancercellelinjer med forskellig RET-ekspression udførte efterforskerne eksperimenter med 6 cellelinjer, herunder 2 med høj RET-ekspression (BT474, MB361), 2 med normal RET-ekspression (MCF7, CAMA1), og 2 med lav RET-ekspression (T47D, ZR-75-1). IC50 til tamoxifen og lenvatinib alene blev etableret for hver cellelinje, efterfulgt af kombinationsbehandling ved 3 forskellige doser for hvert lægemiddel. Celleapoptose og proliferation blev målt under anvendelse af henholdsvis caspase 3/7 og MTT assays. Foreløbige eksperimenter viste, at lenvatinib har aktivitet i ER-positive brystcancercellelinjer, uanset niveauer af RET-ekspression. Lenvatinib var mindst additiv med tamoxifen i alle 6 testede ER-positive brystcancercellelinjer, hvor kombinationen resulterede i ≥50 % celledrab sammenlignet med enkeltstof tamoxifen i BT474-, CAMA1- og T47D-cellelinjer. Disse prækliniske observationer tyder på lenvatinibs potentielle rolle i kombination med endokrin terapi i behandlingen af ​​ER-positive brystkræftformer.

Celler blev podet på plader med 96 brønde, og efter 24 timer blev cellerne behandlet med tamoxifen og lenvatinib samtidigt i forskellige doser (tamoxifen ved 0, 1 eller 5 µM, lenvatinib ved 0, 5, 10 µM) og inkuberet i 72 timer. Cellelevedygtighed blev vurderet under anvendelse af CCK-8 assay.

B. Foreløbig observation af klinisk aktivitet af enkeltstof lenvatinib ved hormonreceptorpositiv brystkræft

Forskerne har tidligere antaget, at kombination af en RET-hæmmer såsom lenvatinib med endokrin terapi kan forstærke antitumoreffekter i hormonreceptor-positive brystkræftformer. Efterforskerne har for nylig påbegyndt en undersøgelse af lenvatinib + letrozol som neoadjuverende terapi hos hormonreceptor-positive brystkræftpatienter. Kvalificerede patienter blev behandlet med to ugers enkeltstof lenvatinib, efterfulgt af 12 ugers lenvatinib + letrozol. To patienter er blevet indskrevet, og efterforskerne observerede en tumorreduktion på 10-15 % på ultralyd efter 2 uger med enkeltstof lenvatinib. For at bekræfte disse interessante observationer har efterforskerne til hensigt at behandle en større kohorte af patienter med nyligt diagnosticeret brystkræft i tidligt stadium, som afventer endelig brystkræftoperation med ca. 2 ugers enkeltstof lenvatinib ved hjælp af et vindue-of-opportunity design, og evaluere tumor. respons på ultralyd og histologiske ændringer fra tumorbiopsier før og efter behandling. Dette design vil gøre det muligt for efterforskerne at udvide målpopulationen for hurtig tilmelding for at opnå et hurtigt signal om biologisk aktivitet af lenvatinib i human brystkræft in vivo.