Fase II-studie av enkeltmiddel Lenvatinib

Bakgrunn og begrunnelse for studien:

A. RET og endokrin resistens ved brystkreft RET er et østrogenresponsgen, og prekliniske studier har vist krysstale mellom RET og ER. Signifikante interaksjoner mellom RET- og ERα-veier er beskrevet, med økt respons på østrogenstimulering observert i nærvær av funksjonell RET. RET er assosiert med resistens mot tamoxifen og aromatasehemmere, og økt RET-ekspresjon er påvist i hormonresistente cellelinjer og primære svulster. alene. De to klassene medikamenter har ulike virkningsmekanismer; en RET TKI reduserte vekst gjennom induksjon av apoptose, mens anti-ERα reduserte celleproliferasjon, og dannet det biologiske grunnlaget for dobbel behandling. Dobbel terapi med tamoxifen og vandetinib, en RET-hemmer, resulterte i større reduksjon i tumorveksthastighet i MCF7 xenografter hos mus .RET har blitt rapportert å være overuttrykt i opptil 75 % av ER+ brystkreft (n=20), sammenlignet med bare 10 % av ER-negative brystkreft (n=10) i en liten studie. Nylig testet etterforskerne 94 arkiverte brystkreftprøver fra National University Hospital, Singapore og fant at RET-overekspresjon (2-3+) var tilstede i 59 % av ER-negative brystkrefttilfeller (n=39) og 62 % av ER positive brystkreft (n=55)

Det er begrenset klinisk erfaring med å kombinere RET-hemmere med endokrin behandling ved brystkreft, med kun én rapportert studie med vandetanib. I denne studien ble 127 postmenopausale metastaserende brystkreftpasienter med hormonreseptorpositiv, bendominerende sykdom randomisert til fulvestrant alene versus fulvestrant kombinert med vandetanib. Ingen forskjeller i klinisk nyttegrad, progresjonsfri overlevelse eller total overlevelse ble notert mellom de to behandlingsgruppene. Vandetanib er imidlertid en mindre potent hemmer av RET enn lenvatinib. Lenvatinib har blitt tildelt betegnelse for orphan drug-betegnelse for skjoldbruskkjertelkreft av United States Food and Drug Administration i 2013, men utvikles ikke aktivt i brystkreft.

Etterforskerne testet 9 ER+ brystkreftcellelinjer for RET-ekspresjon ved bruk av Western blot, og identifiserte 4 med høyt uttrykk (BT474, MB361, HCC1419, UACC812), 2 med normalt uttrykk (MCF7, CAMA1) og 3 med lavt uttrykk (T47D, ZR-75-1, BT483). For å evaluere effekten av å kombinere lenvatinib med endokrin terapi i ER+ brystkreftcellelinjer med forskjellig RET-ekspresjon, utførte etterforskerne eksperimenter med 6 cellelinjer, inkludert 2 med høyt RET-ekspresjon (BT474, MB361), 2 med normalt RET-ekspresjon (MCF7, CAMA1), og 2 med lavt RET-uttrykk (T47D, ZR-75-1). IC50 til tamoksifen og lenvatinib alene ble etablert for hver cellelinje, etterfulgt av kombinasjonsbehandling ved 3 forskjellige doser for hvert medikament. Celleapoptose og proliferasjon ble målt ved bruk av henholdsvis caspase 3/7 og MTT-analyser. Foreløpige eksperimenter viste at lenvatinib hadde aktivitet i ER-positive brystkreftcellelinjer, uavhengig av nivåer av RET-ekspresjon. Lenvatinib var i det minste additiv med tamoxifen i alle de 6 ER-positive brystkreftcellelinjene som ble testet, med kombinasjonen som resulterte i ≥50 % celledrap sammenlignet med enkeltmiddel tamoxifen i BT474-, CAMA1- og T47D-cellelinjene. Disse prekliniske observasjonene antyder den potensielle rollen til lenvatinib i kombinasjon med endokrin terapi i behandlingen av ER-positive brystkreft.

Celler ble sådd på 96-brønners plater og etter 24 timer ble cellene behandlet med tamoxifen og lenvatinib samtidig i forskjellige doser (tamoxifen ved 0, 1 eller 5 µM, lenvatinib ved 0, 5, 10 µM) og inkubert i 72 timer. Cellelevedyktighet ble vurdert ved bruk av CCK-8-analyse.

B. Foreløpig observasjon av klinisk aktivitet av enkeltmiddel lenvatinib ved hormonreseptorpositiv brystkreft

Etterforskerne har tidligere antatt at å kombinere en RET-hemmer som lenvatinib med endokrin terapi kan potensere antitumoreffekter ved hormonreseptor-positive brystkreft. Etterforskerne har nylig startet en studie av lenvatinib + letrozol som neoadjuvant terapi hos hormonreseptorpositive brystkreftpasienter. Kvalifiserte pasienter ble behandlet med to uker med enkeltmiddel lenvatinib, etterfulgt av 12 uker med lenvatinib + letrozol. To pasienter har blitt registrert og etterforskerne observerte tumorreduksjon på 10-15 % på ultralyd etter 2 uker med enkeltmiddel lenvatinib. For å bekrefte disse interessante observasjonene, har etterforskerne til hensikt å behandle en større gruppe pasienter med nylig diagnostisert brystkreft i tidlig stadium som venter på endelig brystkreftkirurgi med ca. 2 uker med enkeltmiddel lenvatinib ved å bruke et vindu-of-opportunity design, og evaluere tumor. respons på ultralyd og histologiske endringer fra tumorbiopsier før og etter behandling. Dette designet vil tillate etterforskerne å utvide målpopulasjonen for rask registrering for å oppnå et raskt signal om biologisk aktivitet av lenvatinib i human brystkreft in vivo.