TNFα阻害剤の不十分なレスポンダーにおけるRAの治療のためのアバタセプトとトシリズマブの比較 (SUNSTAR)
TNFα阻害剤の不十分なレスポンダー患者における関節リウマチの治療のための皮下投与によるアバタセプトとトシリズマブの比較:無作為化、非盲検、優越性試験
関節リウマチ (RA) は、フランスで最も一般的な炎症性リウマチ疾患であり、一般人口の 0.3% が罹患しています。 効果的な治療を行わないと、持続的な炎症が無効な痛みや関節破壊を引き起こし、主要な機能障害につながります。
生物学的薬剤は、最も重度の疾患を有し、従来の合成疾患修飾性抗リウマチ薬 (csDMARD) では不十分な応答患者である RA 患者に対して提案されています。 TNF 阻害剤 (TNFi) は歴史的に csDMARDs に不十分なレスポンダー患者のための最初の生物学的 DAMRD として提案されています。 近年、作用機序が従来の TNFi とは異なる非抗 TNFα 薬の開発により、多様な治療手段が利用できるようになりました。 この新しい生物療法クラスには、トシリズマブとアバタセプトの 2 種類の薬剤が含まれています。この 2 種類の薬剤は、そうでなければ院内で繰り返し治療を必要とする患者の外来治療を可能にする皮下投与が最近利用可能になりました。
治療戦略におけるこれらの新しい治療法の役割は、第一選択治療としての有効性を実証した研究によって強調されています。 しかし、臨床現場では、TNFi は依然として大多数の患者にとって最も一般的な第一選択治療であり、非抗 TNFα 生物学的薬剤は反応が不十分な患者のために取っておかれています。
第二に、いくつかの研究では、TNFi に対する応答が不十分な患者の治療戦略が調査されています。 現在のデータは、TNFiによる第一選択治療の失敗後に治療標的を変更することが賢明である可能性があることを示唆しています.
TNFi による第一選択治療の失敗後に提案された、さまざまな生物学的製剤の比較効果に関するデータが進行中です。 フランスとオランダで実施されたレジストリおよび学術試験からのメタ分析は、非抗 TNFα 剤が 2 番目の TNFi と比較して同等または優れた有効性を持つことを示唆しています。 この発見は、第一選択の TNFi が失敗した後、臨床医が別の治療標的に切り替えることを示唆しています。
不十分なレスポンダー患者におけるさまざまな非抗 TNFα 生物学的製剤を TNFi と比較するデータは恐ろしいものです。 産業試験では、TNFi の失敗後、非抗 TNFα 生物製剤の持続的な生物学的有効性が実証されています。 しかし、両者を直接比較した確かなデータはほとんどありません。
調査の概要
詳細な説明
関節リウマチ (RA) は、フランスで最も一般的な炎症性リウマチ疾患であり、一般人口の 0.3% が罹患しています。 効果的な治療を行わないと、持続的な炎症により無効な痛みと関節破壊が引き起こされ、主要な機能障害や進行性の構造的損傷につながり、主要な関節変形が生じます。
生物学的製剤は、従来の合成疾患修飾抗リウマチ薬 (csDMARDs) に対する反応が不十分な患者の管理において、ますます重要な役割を担っています。
生物学的 DMARD (bDMARD) 療法は、静脈内または皮下に投与されるモノクローナル抗体または融合タンパク質の使用で構成されます。 最も初期に開発された生物製剤は、15 年以上にわたって利用可能になっています。 炎症誘発性サイトカインである腫瘍壊死因子アルファ (TNFα) は、RA 治療のための生物学的製剤の標的に成功した最初のサイトカインでした。 TNF 阻害剤 (TNFi) は、歴史的に csDMARDs に対する不十分なレスポンダー患者のための最初の bDAMRD として提案されています。 最近では、非抗 TNFα 薬が出現しており、インターロイキン 6 受容体 (トシリズマブ) または B- (リツキシマブ) や T リンパ球 (アバタセプト) などの他の生物学的標的が炎症反応に関係しています。 これらの薬剤は、最初は厳密に静脈内投与されましたが、現在では皮下投与に適した製剤で入手できるため、院内で繰り返し治療を受ける必要がある患者の外来治療が可能になります。
国内および国際的なガイドライン、特に 2013 年に欧州リウマチ反対連盟 (EULAR) によって発行されたガイドライン、および 2013 年にフランス リウマチ学会によって発行されたガイドラインでは、現在、TNFi だけでなく非抗 TNFα 生物学的薬剤による第一選択治療を推奨しています。 しかし、通常の診療において、ほとんどの臨床医は、一次レジメンとして TNFi を処方し、非抗 TNFα 薬を TNFi が十分に反応しない患者に取っておきます。
第一選択の生物学的薬剤に焦点を当てた研究が増えていますが、それらの間の直接無作為化比較に関する確かなデータはほとんどありません. 実際、公開された 3 つの研究はすべて、非抗 TNFα バイオメディケーションと TNFi を体系的に比較しています (1 つの研究は盲検法で、2 つの研究はオープン研究です)。
TNFiレジメンの失敗後に適応すべき治療戦略も調査されています。 これらの研究は、別の TNFi よりも非抗 TNF 薬を支持しています。
TNFi失敗後のプラセボに対する異なる非抗TNFα生物学的薬剤の有効性の十分な証拠がある。 一方、工業試験では、薬物間の比較データは提供されていません。 主要な結果として医療経済パフォーマンスを使用したオランダの学術試験では、TNFi の失敗後、アバタセプトとリツキシマブ (非抗 TNFα 薬のみを静脈内投与) の間で有効性に違いは見られませんでした。 ケア ネットワークからのデータを使用したメタ分析では、TNFi の失敗後の異なる非抗 TNFα 薬間の違いは報告されていません。
これらの薬剤は通常、少なくとも 1 つの TNFi が機能しなくなった後に使用されるため、国家登録簿のデータから興味深い補足情報が提供されています。 したがって、デンマークのレジストリは、アバタセプトよりもトシリズマブの方が治療反応が優れていることを示唆しています。 この所見は、2016 年 11 月のアメリカ リウマチ学会 (ACR) 会議で発表されたフランスのレジストリ データの分析によって確認され、トシリズマブが 2 年間にわたる治療持続性において優れていることが示されました。 これらの結果は、抗 TNFα 薬の効果が得られなかった後に、2 番目の抗 TNFα 薬と非抗 TNFα 薬の静脈内投与を比較したフランスの ROC 試験の結果と完全に一致しており、トシリズマブがアバタセプトよりも優れていることが示唆されました。非抗TNFα剤を投与された患者のサブグループ。 最近のベイジアン ネットワーク メタ分析では、抗 TNFα に対する反応が不十分な患者の ACR20 について、非抗 TNFα グループでより優れた有効性が示されました。
最近、トシリズマブとアバタセプトの両方の皮下製剤が開発されました。 皮下投与は重要です。これにより、これまでに点滴のためにデイケア病室に繰り返し入院しているかなりの数の患者の外来治療が可能になるからです。 特定の状況を除いて、皮下製剤は、経済的および実用的な考慮事項のために、大多数の患者に好まれます。 第 III 相試験では、有効性と耐性に焦点を当てた静脈内投与と皮下投与の同等性が実証されています。 皮下製剤は現在、トシリズマブとアバタセプトの両方のルーチン投与にも利用できます。 それにもかかわらず、医薬品の同等性に関する大規模な産業試験にもかかわらず、臨床実践から得られたデータは、調査する必要があるこれら 2 つの製剤の挙動の潜在的な違いを示唆しています。 リツキシマブは、間隔をあけた排他的な静脈内投与と、特定の患者プロファイル (関節外病変、新形成の病歴、リウマチ因子 (RF) および抗シトルリン化タンパク質抗体 (ACPA) 陽性) に使用されるため、治療戦略において際立っています。 )。 RA患者のためのリツキシマブの皮下製剤の開発の見通しはありません。 さらに、リツキシマブの通常の治療スケジュール (平均 9 か月間隔で 1 回の注射) では、他の皮下治療との比較、特に短期的な比較が難しくなります。
これらの調査結果は、最初の抗 TNFα に対する反応が不十分な患者において、アバタセプトに対するトシリズマブの優位性を実証するために設計された、新しい多中心の前向きランダム化試験の必要性を示しています。 皮下製剤の直接比較は、将来の外来治療のための有望な投与経路の必要性です。
研究の種類
入学 (推定)
段階
- フェーズ 4
連絡先と場所
研究連絡先
- 名前:Jean-Jacques Vitagliano, PhD
- 電話番号:03 20 22 57 51
- メール:vitagliano.jean-jacques@ghicl.net
研究連絡先のバックアップ
- 名前:Amélie Lansiaux, MD, PhD
- 電話番号:+33 03 20 22 52 69
- メール:lansiaux.amelie@ghicl.net
研究場所
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Bobigny、フランス
- 募集
- Hôpital Avicenne
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主任研究者:
- Luca Semerano, MD
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コンタクト:
- Luca SEMERANO, MD
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Bordeaux、フランス
- 募集
- Chu de Bordeaux
-
副調査官:
- Christophe RICHEZ, MD
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主任研究者:
- Marie-Elise Truchetet, MD
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コンタクト:
- Marie-Elise TRUCHETET, MD
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コンタクト:
- Christophe RICHEZ, MD
-
副調査官:
- Nicolas POURSAC, MD
-
Boulogne-sur-Mer、フランス
- 募集
- CH de BOULOGNE-SUR-MER
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コンタクト:
- Renaud DESBARBIEUX, MD
-
主任研究者:
- Renaud DESBARBIEUX, MD
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Cahors、フランス
- 募集
- CH Cahors
-
主任研究者:
- Slim LASSOUED, MD
-
コンタクト:
- Slim LASSOUED, MD
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Clermont-Ferrand、フランス
- 募集
- CHU de Clermont-Ferrand
-
コンタクト:
- Martin SOUBRIER, MD, Pr
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コンタクト:
- Anne TOURNADRE, MD, Pr
-
主任研究者:
- Martin SOUBRIER, MD, Pr
-
副調査官:
- Anne TOURNADRE, MD, Pr
-
副調査官:
- Marion COUDERC, MD
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Grenoble、フランス
- 募集
- CHU de Grenoble Hôpital Sud
-
コンタクト:
- Athan BAILLET, MD, Pr
-
主任研究者:
- Athan BAILLET, MD, Pr
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La Roche-sur-Yon、フランス
- 募集
- CHD Vendee
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主任研究者:
- Grégoire CORMIER, MD
-
コンタクト:
- Grégoire CORMIER, MD
-
コンタクト:
- Stéphane VARIN, MD
-
Le Kremlin-Bicêtre、フランス
- 募集
- Hôpital Bicêtre
-
コンタクト:
- Xavier MARIETTE, MD, Pr
-
コンタクト:
- Frédéric DESMOULINS, MD
-
主任研究者:
- Xavier MARIETTE, MD, Pr
-
Lille、フランス
- 募集
- CHRU de Lille
-
コンタクト:
- René-Marc FLIPO, MD, Pr
-
主任研究者:
- René-Marc FLIPO, MD, Pr
-
Lyon、フランス
- 募集
- Clinique Infirmerie Protestante de Lyon
-
主任研究者:
- André BASCH, MD
-
コンタクト:
- André BASCH, MD
-
Montpellier、フランス
- 募集
- CHU de Montpellier
-
コンタクト:
- Jacques MOREL, MD, Pr
-
主任研究者:
- Jacques MOREL, MD, Pr
-
Nice、フランス
- 募集
- CHU Nice
-
コンタクト:
- Véronique BREUIL, MD, Pr
-
主任研究者:
- Véronique BREUIL, MD, Pr
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Paris、フランス
- 募集
- Hopital Cochin
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コンタクト:
- Jérôme AVOUAC, MD, Pr
-
主任研究者:
- Jérôme AVOUAC, MD, Pr
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Paris、フランス
- 募集
- Hopital Lariboisiere
-
コンタクト:
- Pascal RICHETTE, MD, Pr
-
主任研究者:
- Pascal RICHETTE, MD, Pr
-
Paris、フランス
- 募集
- Hôpital de la Pitié-Salpêtrière
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コンタクト:
- Bruno FAUTREL, MD, Pr
-
主任研究者:
- Bruno FAUTREL, MD, Pr
-
Paris、フランス
- 募集
- CHU Bichat
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コンタクト:
- Sébastien OTTAVIANI, MD
-
主任研究者:
- Sébastien OTTAVIANI, MD
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Poitiers、フランス
- 募集
- Chu de Poitiers
-
コンタクト:
- Elisabeth GERVAIS, MD, Pr
-
主任研究者:
- Elisabeth GERVAIS, MD, Pr
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Pontoise、フランス
- 募集
- CH Rene-Dubos
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コンタクト:
- Edouard PERTUISET, MD
-
主任研究者:
- Edouard PERTUISET, MD
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Reims、フランス
- 募集
- Chu de Reims
-
コンタクト:
- Jean-Hugues Salmon, MD
-
主任研究者:
- Jean-Hugues SALMON, MD
-
Rouen、フランス
- 募集
- CHU Rouen
-
コンタクト:
- Olivier VITTECOQ, MD, Pr
-
主任研究者:
- Olivier VITTECOQ, MD, Pr
-
Saint-Étienne、フランス
- 募集
- CHU de Saint-Etienne
-
主任研究者:
- Hubert Marotte, MD
-
コンタクト:
- Hubert MAROTTE, MD
-
Saint-Étienne、フランス
- 募集
- CHU Saint-Etienne
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主任研究者:
- Hubert Marotte, MD
-
コンタクト:
- Hubert MAROTTE, MD
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Strasbourg、フランス
- 募集
- CHRU de Strasbourg
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コンタクト:
- Jacques-Eric GOTTENBERG, MD, Pr
-
主任研究者:
- Jacques-Eric GOTTENBERG, MD, Pr
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Tours、フランス
- 募集
- CHU de Tours
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副調査官:
- Jessica René, MD
-
コンタクト:
- Isabelle GRIFFOUL, MD
-
コンタクト:
- Jessica RENE, MD
-
主任研究者:
- Isabelle GRIFFOUL, MD
-
副調査官:
- Guillermo CARVAJAL ALEGRIA, MD
-
副調査官:
- Saloua MAMMOU-MRAGHINI, MD
-
Valenciennes、フランス
- 募集
- Ch de Valenciennes
-
コンタクト:
- Xavier DEPREZ, MD
-
主任研究者:
- Xavier DEPREZ, MD
-
-
Hauts De France
-
Lomme、Hauts De France、フランス、59462
- 募集
- Hôpital Saint-Philibert
-
主任研究者:
- Tristan Pascart, MD, PhD
-
コンタクト:
- Tristan Pascart, MD, PhD
-
-
参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
説明
包含基準:
- 年齢 > 18 歳
- ACR/EULAR 2010 基準に準拠した RA
- 中等度から高度の疾患活動性 (DAS28-ESR>3.2 CDAI > 10) TNFi による治療の少なくとも 3 か月後
- フランス国民健康保険基金の受益者
- 署名済みのインフォームド コンセント フォーム
- 妊娠可能年齢の女性の場合:治療期間中の効果的な避妊と、最終投与後14週間の避妊の継続
除外基準:
- 研究中の 2 つの薬剤のいずれかに対する反対の適応症
- 不寛容によるTNFiの以前の失敗
- 1日あたり15mg以上のプレドニゾンを4週間以上服用している
- 妊娠中または授乳中の女性
研究計画
研究はどのように設計されていますか?
デザインの詳細
- 主な目的:処理
- 割り当て:ランダム化
- 介入モデル:並列代入
- マスキング:なし(オープンラベル)
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的:トシリズマブプレフィルドシリンジ
市場承認の推奨事項は尊重されます。 無作為化から7日以内に治療を開始する必要があります。 治療プロトコルには、治療適応のための具体的な規定はありません。 治療は、以下に説明する販売承認の推奨事項および医薬品の表示に従って管理されます。 |
治療群: トシリズマブ (RoActemra®): ロシュ・中外製薬が推奨するように、トランスアミナーゼレベルまたは血球数(好中球減少症、血小板減少症)に従って決定される注射間隔による治療的適応のためのスキーム(下の表を参照)。
他の名前:
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実験的:アバタセプトプレフィルドシリンジ
市場承認の推奨事項は尊重されます。 無作為化から7日以内に治療を開始する必要があります。 治療プロトコルには、治療適応のための具体的な規定はありません。 治療は、以下に説明する販売承認の推奨事項および医薬品の表示に従って管理されます。 |
治療群:アバタセプト(オレンシア®) 最初の皮下注射の 24 時間前に 500 mg (体重 100 mg) の初回投与後、毎週 125 mg。
他の名前:
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この研究は何を測定していますか?
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
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臨床疾患活動指数 (CDAI) のベースラインから 6 か月への変化
時間枠:6ヵ月
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CDAI は、臨床項目のみを組み合わせた複合スコアです: 圧痛 28 関節数、腫れ 28 関節数、患者の全体的な疾患活動 (PGA)、評価者の全体的な疾患活動 (EGA)。 このスコアは、キュート相反応物とは無関係に疾患活動性を反映する数値評価を提供します。 ベースライン時および組み入れ後6か月で測定されます |
6ヵ月
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
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疾患活動性スコアのベースラインからの変化
時間枠:3、6、12ヶ月
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DAS28-ESR および DAS28-CRP: 疾患活動性スコア (DAS) は、圧痛および腫れた関節数、PGA VAS、および選択された急性期反応物 (ESR または CRP) に基づく数値評価を提供する複合スコアです。
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3、6、12ヶ月
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臨床疾患活動指数(CDAI)のベースラインからの変化
時間枠:3ヶ月と12ヶ月
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CDAI は、臨床項目のみを組み合わせた複合スコアです: 圧痛 28 関節数、腫れ 28 関節数、患者の全体的な疾患活動 (PGA)、評価者の全体的な疾患活動 (EGA)。
このスコアは、キュート相反応物とは無関係に疾患活動性を反映する数値評価を提供します。
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3ヶ月と12ヶ月
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SDAIのベースラインからの変化
時間枠:3、6、12ヶ月
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単純疾患活動性指数 (SDAI) は、圧痛および腫れた関節数、PGAVAS、EGA VAS、および CRP に基づく数値評価を提供する複合スコアです。
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3、6、12ヶ月
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HAQ生活の質スコアのベースラインからの変化
時間枠:3、6、12ヶ月
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3、6、12ヶ月
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SF-36 QOLスコアのベースラインからの変化
時間枠:3、6、12ヶ月
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3、6、12ヶ月
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疾患の自己評価におけるベースラインからの変化
時間枠:3、6、12ヶ月
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FLARE-RAスコア
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3、6、12ヶ月
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患者の疼痛評価 (PPA) のベースラインからの変化
時間枠:3、6、12ヶ月
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3、6、12ヶ月
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PGA 視覚的類推スケール (VAS) のベースラインからの変化
時間枠:3、6、12ヶ月
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3、6、12ヶ月
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低疾患活動性を達成した患者の割合
時間枠:3、6、12ヶ月
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低疾患活動性 (LDA) は、DAS28-ESR<3.2 と定義されます。
(LDA-DAS28-ESR) および CDAI<10 (LDA-CDAI)
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3、6、12ヶ月
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良好または中等度の EULAR 治療反応を示した患者の割合
時間枠:3、6、12ヶ月
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良好または中等度の EULAR 治療反応は、DAS28-ESR が少なくとも 0.6 ポイント減少し、最終的な DAS28-ESR < 5.1 として定義されます。
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3、6、12ヶ月
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ACR20反応を達成した患者の割合
時間枠:3、6、12ヶ月
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ACR20 応答は、次のパラメーターの 20% の改善に相当します。圧痛関節の数。腫れた関節の数; 3/5 補完項目 (PPA VAS、PGA VAS、EGA VAS、自記機能状態アンケート、急性期反応物質)
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3、6、12ヶ月
|
|
ACR50反応を達成した患者の割合
時間枠:3、6、12ヶ月
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ACR50 応答は、それぞれ次のパラメーターの 50% の改善に対応します。圧痛関節の数。腫れた関節の数; 3/5 補完項目 (PPA VAS、PGA VAS、EGA VAS、自記機能状態アンケート、急性期反応物質)
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3、6、12ヶ月
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|
ACR70応答を達成した患者の割合
時間枠:3、6、12ヶ月
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ACR70 応答は、次のパラメーターの 70% の改善にそれぞれ対応します。圧痛関節の数。腫れた関節の数; 3/5 補完項目 (PPA VAS、PGA VAS、EGA VAS、自記機能状態アンケート、急性期反応物質)
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3、6、12ヶ月
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治療継続率
時間枠:3、6、12ヶ月
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3、6、12ヶ月
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少なくとも 1 つの有害事象を示す患者の割合
時間枠:3、6、12ヶ月
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3、6、12ヶ月
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不耐性による治療中止率
時間枠:3、6、12ヶ月
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3、6、12ヶ月
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入院治療を必要とする不耐症による治療中止率
時間枠:3、6、12ヶ月
|
3、6、12ヶ月
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心血管イベントの発生率
時間枠:3、6、12ヶ月
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3、6、12ヶ月
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脂質プロファイルの摂動率
時間枠:3、6、12ヶ月
|
3、6、12ヶ月
|
|
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入院治療を必要とする重症感染症の割合
時間枠:3、6、12ヶ月
|
3、6、12ヶ月
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プロトコルによって承認されたレスキュー薬の使用率と、治療の持続を達成した患者の治療用量
時間枠:3、6、12ヶ月
|
3、6、12ヶ月
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手と手首の関節US-ドップラー滑膜炎とドップラー充血グレードの変化
時間枠:6ヵ月
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6ヵ月
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手、手首、足のシャープスコアの変化
時間枠:12ヶ月
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12ヶ月
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血管内皮増殖因子(VEGF)レベルの変化
時間枠:3ヶ月と6ヶ月
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3ヶ月と6ヶ月
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免疫グロブリンの変化(定量分析)
時間枠:6ヵ月
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6ヵ月
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インターロイキン-6 血清レベルの変化
時間枠:6ヵ月
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6ヵ月
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協力者と研究者
捜査官
- 主任研究者:Pascart Tristan, MD、GHICL
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (推定)
研究の完了 (推定)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
この情報は、Web サイト clinicaltrials.gov から変更なしで直接取得したものです。研究の詳細を変更、削除、または更新するリクエストがある場合は、register@clinicaltrials.gov。 までご連絡ください。 clinicaltrials.gov に変更が加えられるとすぐに、ウェブサイトでも自動的に更新されます。
トシリズマブプレフィルドシリンジの臨床試験
-
Biocon Biologics Inc.MEDA Pharma GmbH & Co. KG; Mylan Inc.; IQVIA Pvt. Ltd完了
-
Sanofi招待による登録多発神経障害、炎症性脱髄、慢性カナダ, スペイン, 中国, ドイツ, セルビア, イタリア, チェコ, オランダ, フランス, ポーランド, アメリカ, チリ, デンマーク, 韓国, スウェーデン, ブラジル, 日本, アルゼンチン, ポルトガル
-
Octapharma完了原発性免疫不全イギリス, オーストラリア, ドイツ, イタリア
-
Escola Superior de Enfermagem de CoimbraHospital de Braga; Centro Hospitalar e Universitário de Coimbra, E.P.E.; Hospital Distrital da...わからない安全性の問題 | 医療機器