Abatacept versus Tocilizumab voor de behandeling van RA bij TNF-alfaremmer-inadequate responders (SUNSTAR)

Reumatoïde artritis (RA) is de meest voorkomende inflammatoire reumatoïde ziekte in Frankrijk en treft 0,3% van de algemene bevolking. Zonder effectieve behandeling veroorzaakt de aanhoudende ontsteking invaliderende pijn en gewrichtsvernietiging, wat leidt tot ernstige functionele invaliditeit en progressieve structurele schade die resulteert in ernstige gewrichtsmisvorming.

Biologische agentia spelen een steeds belangrijkere rol bij de behandeling van patiënten die onvoldoende reageren op conventionele synthetische disease modifying anti-reumatic drugs (csDMARD's).

Biologische DMARD (bDMARD) therapie bestaat uit het gebruik van monoklonale antilichamen of fusie-eiwitten, intraveneus of subcutaan toegediend. De vroegst ontwikkelde biologische agentia zijn al meer dan 15 jaar beschikbaar. Tumornecrosefactor-alfa (TNFα), een pro-inflammatoire cytokine, was de eerste cytokine die met succes werd aangevallen door een biologisch middel voor de behandeling van RA. TNF-remmers (TNFi) worden van oudsher voorgesteld als de eerste bDAMRD voor patiënten die onvoldoende reageren op csDMARD's. Meer recentelijk zijn niet-anti-TNFα-geneesmiddelen op de markt gekomen, met andere biologische doelen zoals interleukine-6-receptor (tocilizumab) of B- (rituximab) en T-lymfocyten (abatacept) die betrokken zijn bij de ontstekingsreactie. Aanvankelijk strikt intraveneus toegediend, zijn deze geneesmiddelen nu verkrijgbaar in formuleringen die zijn aangepast voor subcutane toediening, waardoor ambulante zorg mogelijk is voor patiënten die anders herhaaldelijk in het ziekenhuis zouden moeten worden verzorgd.

Nationale en internationale richtlijnen, met name die uitgegeven in 2013 door de European League Against Rheumatism (EULAR) en ook in 2013 door de Franse Vereniging voor Rheumatologie bevelen nu eerstelijnsbehandeling aan, niet alleen met TNFi maar ook met niet-anti-TNFα biologische middelen. In de dagelijkse praktijk schrijven de meeste clinici echter bij voorkeur TNFi voor als eerstelijnsregime, waarbij niet-anti-TNFα-geneesmiddelen worden gereserveerd voor patiënten die onvoldoende reageren op TNFi.

Er is een groeiend aantal onderzoeken gericht op eerstelijns biologische agentia, maar er zijn zeer weinig solide gegevens over de directe gerandomiseerde vergelijking daartussen. In feite hebben alle drie de gepubliceerde studies systematisch een niet-anti-TNFα biomedicatie vergeleken met TNFi (één studie met een geblindeerde opzet en twee open studies).

De therapeutische strategie die moet worden aangepast nadat een TNFi-regime heeft gefaald, is ook onderzocht. Die onderzoeken geven de voorkeur aan niet-anti-TNF-geneesmiddelen boven een alternatieve TNFi.

Er is voldoende bewijs voor de werkzaamheid van de verschillende niet-anti-TNFα biologische middelen versus placebo na falen van TNFi. Aan de andere kant hebben industriële proeven geen vergelijkende gegevens tussen geneesmiddelen opgeleverd. Een academische studie uit Nederland met medisch-economische prestaties als primaire uitkomst vond geen verschil in werkzaamheid tussen abatacept en rituximab (een niet-anti-TNFα-geneesmiddel dat uitsluitend intraveneus wordt toegediend) na het falen van een TNFi. Meta-analyses op basis van gegevens uit zorgnetwerken hebben geen verschil gerapporteerd tussen verschillende niet-anti-TNFα-geneesmiddelen na falen van een TNFi.

Gegevens uit nationale registers hebben interessante aanvullende informatie opgeleverd, aangezien deze middelen in de dagelijkse praktijk over het algemeen worden gebruikt na het uitvallen van ten minste één TNFi. Het Deense register suggereert dus dat de therapeutische respons beter zou zijn met tocilizumab dan met abatacept. Deze waarneming werd bevestigd door een analyse van gegevens uit Franse registers, gepresenteerd op het congres van het American College of Rheumatology (ACR) in november 2016, waaruit bleek dat tocilizumab superieur is voor behandelingspersistentie gedurende 2 jaar. Deze resultaten waren volledig in overeenstemming met de bevindingen van de Franse ROC-studie waarin de intraveneuze toediening van een tweede anti-TNFα-medicijn werd vergeleken met een niet-anti-TNFα-middel na falen van een anti-TNFα-medicijn dat suggereerde dat tocilizumab superieur was aan abatacept in de subgroep van patiënten die een niet-anti-TNFα-middel kregen. Een recente meta-analyse van het Bayesiaanse netwerk toonde een betere werkzaamheid aan in de niet-anti-TNFα-groepen voor ACR20 bij patiënten die onvoldoende reageerden op een anti-TNFα.

Subcutane formuleringen zijn onlangs ontwikkeld voor zowel tocilizumab als abatacept. Subcutane toediening is belangrijk omdat het ambulante zorg mogelijk maakt voor een aanzienlijk aantal patiënten die tot op heden herhaaldelijk worden opgenomen in dagverblijven voor hun intraveneuze infusies. Met uitzondering van specifieke situaties, zal de subcutane formulering de voorkeur genieten voor een grote meerderheid van de patiënten vanwege zowel economische als praktische overwegingen. Fase III-onderzoeken hebben de gelijkwaardigheid van de intraveneuze versus subcutane toedieningsroutes aangetoond, gericht op werkzaamheid en tolerantie. De subcutane formulering is nu ook beschikbaar voor routinematige toediening van zowel tocilizumab als abatacept. Desalniettemin suggereren gegevens uit de klinische praktijk, ondanks grootschalige industriële onderzoeken naar geneesmiddelequivalentie, een mogelijk verschil in het gedrag van deze twee formuleringen dat moet worden onderzocht. Rituximab onderscheidt zich in de behandelingsstrategie vanwege de exclusieve intraveneuze toediening met tussenpozen van tussenpozen en omdat het wordt gebruikt voor specifieke patiëntprofielen (extra-articulaire betrokkenheid, voorgeschiedenis van neoplasie, reumafactor (RF) en anti-gecitrullineerd eiwit-antilichaam (ACPA) positiviteit ). Er is geen perspectief voor de ontwikkeling van een subcutane formulering van rituximab voor RA-patiënten. Bovendien zou het routinematige behandelingsschema voor rituximab (eenmalige injecties met een gemiddeld interval van 9 maanden) de vergelijking met andere subcutane behandelingen in gevaar brengen, met name op korte termijn.

Deze bevindingen illustreren de behoefte aan een nieuwe multicentrische, prospectieve, gerandomiseerde studie die is opgezet om de superioriteit van tocilizumab ten opzichte van abatacept aan te tonen bij patiënten die onvoldoende reageren op een eerste anti-TNFα. Een directe vergelijking van subcutane formulering is de behoefte aan de veelbelovende toedieningsroute voor toekomstige ambulante zorg.