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HIT-HGG研究会の国際共同第III相試験（HIT-HGG-2013） (HIT-HGG-2013)

2022年6月2日 更新者：Prof. Dr. Christof Kramm、University of Göttingen

18歳未満の小児および青年における高悪性度神経膠腫、びまん性内在性橋神経膠腫、および大脳神経膠腫の治療のためのHIT-HGG研究グループの国際共同第III相試験。(HIT-HGG-2013)

HIT-HGG-2013 試験は、次のタイプの高悪性度神経膠腫のいずれかに苦しんでいる 3 歳以上の小児および青年に、革新的な高品質の診断および科学プログラムを提供します。

  1. 膠芽腫 WHO グレード IV (GBM)
  2. びまん性正中神経膠腫 ヒストン 3 K27M 変異 WHO グレード IV (DMG)
  3. 退形成性星細胞腫 WHO グレード III (AA)
  4. びまん性内因性橋グリオーマ (DIPG)
  5. 脳神経膠腫症 (GC) 1.-3. 4. および 5. については、診断は神経病理学的調査によって確認する必要があります。診断は、神経放射線学的調査によって確認する必要があります。

標準治療（放射線療法とテモゾロミド化学療法）に加えて、発作性疾患の治療に伝統的に使用されているバルプロ酸の効果が調査されます。 この試験の目的は、この薬が放射線および化学療法の効果を高め、治療を受けた患者の生存率を向上させるかどうかを調査することです。 科学的研究は、バルプロ酸の抗腫瘍効果の証拠を提供しました。バルプロ酸は、腫瘍増殖の重要な遺伝的プロセスを制御する、いわゆるヒストンデアセチラーゼ阻害剤 (HDAC 阻害剤) のようです。

細胞培養、動物、および成人での最初の臨床試験での研究も、神経膠芽腫の治療におけるバルプロ酸の有効性の証拠を提供しました。 このため、GBM、DMG、AA、DIPG、および GC に苦しむ子供や青年にも、この治療が役立つことを願っています。

HIT-HGG-2013 試験の目的は、バルプロ酸の効果を HIT-HGG-2007 試験のデータと比較することです (同じ疾患の小児および青年を対象に、同時テモゾロミド放射線化学療法のみを実施)。

本研究では、テモゾロミド療法に加えて、バルプロ酸とオートファジー阻害剤クロロキンの治療効率と安全性を調査することが当初計画されていました。 レソチンジュニア（リン酸クロロキン）の販売終了に伴い、2019年8月8日をもって新規患者様の募集を終了いたしました。 試験を継続するために、クロロキン群は閉鎖されましたが、この群ですでに募集されている患者は追跡調査されます。

調査の概要

状態

募集

条件

介入・治療

詳細な説明

表示：

18 歳未満の小児患者における高悪性度神経膠腫、びまん性内因性橋神経膠腫、および大脳神経膠腫の第一選択治療。

バックグラウンド：

ヒストン脱アセチル化酵素 (HDAC) 阻害剤バルプロ酸 (VPA; Barker et al. 2013; Wolff et al. 2008, 2011; Felix et al. . 2011; Su et al. 2011; Rokes et al. 2010; Masoudi et al. 2008; Guthrie et al. 2013; Weller et al. 2011)、本試験は、放射線化学療法に加えて、VPA を追加するかどうかを調査することを目的としています。テモゾロミドによる放射線化学療法および維持療法との比較 (Stupp et al. 2005; Cohen et al. 2011a, b) は、テモゾロミド単独での放射線化学療法および維持療法と比較して、生存の利点を提供します。 ＶＰＡの治療効率は、テモゾロミド放射化学療法および維持療法のみを用いた以前の試験ＨＩＴ－ＨＧＧ－２００７からの歴史的患者対照との比較によって評価される。 イベントフリー生存（EFS）および全生存（OS）によって示される治療効率に加えて、治療関連の毒性も分析されます。

治療：

TMZ と VPA は、現在の試験で治験薬として研究されます。

  • 試験的治療は次のように行われます: 可能な限り腫瘍切除範囲が広い手術
  • 診断が確認されたらすぐに VPA 10 mg/kg/d を 1 日 2 回、好ましくは非遅延製剤 (例: Valproat-neuraxpharm®、Valproat-neuraxpharm® Lösung、Ergenyl®、Ergenyl®-Lösung または Orfiril® Saft;ただし、ジェネリック医薬品を含む VPA 製剤は許可されます。以下に示すように、場合によっては遅延式の使用が役立つ場合があります)、推奨される目標血清レベルが 75 ～ 100 μg/ml (520 ～ 694 μmol/L) になるまで、週に 1 回 10 mg/kg/日ずつ増やします。到達しました。 非遅延式処方で目標血清レベルに到達できない場合、および/またはVPAに関連する可能性のある副作用が発生した場合、遅延式処方に変更すると、十分なVPA血清レベルを取得し、および/または副作用を軽減するのに役立つ場合があります. VPA の目標血清レベルにまだ達していない場合、および/または遅延した VPA フォーミュラでも副作用が発生した場合は、HIT-HGG スタディ オフィスにお問い合わせください。

同時放射線化学療法による VPA 導入の開始後:

  • 分割局所放射線療法、総線量 54 ～ 60 Gy
  • 経口テモゾロミドによる同時化学療法、75 mg/m2/d で週 7 日、放射線療法の全期間 (最大 49 日間) 1 日目から開始。 49 日間の治療期間はまだ放射線療法を完全にカバーしています)。
  • テモゾロミドカプセル（経口投与用）とテモゾロミド粉末（静脈投与用溶液の調製用）をご使用ください。 ジェネリック医薬品を含むテモゾロミド製剤は、カプセルを飲み込むことができず、静脈内溶液の使用が不可能な患者を除いて許可されています.オプションのみテモダル®カプセルを使用して、付録A.11に記載されているテモゾロミド懸濁液を生成する必要があります. .保護者は、治験実施施設で Temodal® 懸濁液の準備方法を説明する必要があります。 注意してください: Temodal® 以外の一般的なテモゾロミド薬のカプセルを開封して、テモゾロミド懸濁液を生成するために使用してはなりません。
  • 経口テモゾロミド [150-200 mg/m2/日] の 5 日間コースの同時放射線化学療法開始の 4 週間後、毎日の VPA とテモゾロミドによる維持療法を 28 日ごとに繰り返し、合計 12 コース VPA 治療を 28 日目まで行うテモゾロミドの12コース目。
  • 治療用量は、利用可能な薬の処方とサイズによって異なる場合があります。 したがって、特に明記しない限り、推奨用量の +/- 15% の逸脱は許容される場合があります。 したがって、特に明記されていない限り、推奨される治療開始期間から +/- 7 日間の逸脱は許容される場合があります。

主要評価項目 : イベントフリー生存

バイオメトリ（主な目的に関して）：

  1. 確認統計設計:

    1. 追加の VPA による治療と、EFS に関する HIT-HGG-2007 研究の過去のサンプルとの違い。 H0 の拒否は、VPA 処理と過去のサンプルとの間の有意差として解釈されます。 方向性解釈は、履歴サンプルと比較した VPA 治療の優位性、または VPA 治療サンプルと比較した履歴サンプルの優位性のいずれかを検出します。

    統計的検定: 適応ログランク検定 / (従来の) ログランク検定

    多重有意水準 α(全体) = 5% 検出力 = 80% 6 か月と仮定した EFS 率 = 55% 対 70%

    複数のテスト: この試行では多重度の問題はありません。

  2. 推定サンプルサイズ:

最終分析で約167人の加入者

患者の募集は5、4年間行われます。 このプロトコルでは、研究登録後少なくとも 1 年と 30 日間、個別のフォローアップ (研究治療を含む) が必要です。 長期的なフォローアップが強く推奨され、国のガイドラインと推奨事項に従って編成されます。

財政支援:

Deutsche Kinderkrebsstiftung、ボン、ドイツ

研究の種類

介入

入学 (予想される)

167

段階

  • フェーズ 3

連絡先と場所

このセクションには、調査を実施する担当者の連絡先の詳細と、この調査が実施されている場所に関する情報が記載されています。

研究連絡先

研究場所

  • ドイツ
      • Aachen、ドイツ
        • 募集
        • Universitätsklinik RWTH Aachen
        • コンタクト：
          • Udo Kontny, Prof. Dr.
      • Augsburg、ドイツ
        • 募集
        • Klinikum Augsburg
        • コンタクト：
          • Michael Frühwald, Prof.
      • Berlin、ドイツ
        • 募集
        • Charité Universitätsmedizin Berlin
        • コンタクト：
          • Pablo Hernaiz-Driever, PD Dr.
      • Berlin、ドイツ
        • 募集
        • HELIOS Klinikum Berlin Buch
        • コンタクト：
          • Patrick Hundsdörfer, PD Dr.
      • Bielefeld、ドイツ
        • 募集
        • Evangelisches Krankenhaus Bielefeld
        • コンタクト：
          • Norbert Jorch, Dr.
      • Bonn、ドイツ
        • 募集
        • Universitätsklinikum Bonn
        • コンタクト：
          • Gabriele Calaminus, Dr.
      • Braunschweig、ドイツ
        • 募集
        • Städtisches Klinikum Braunschweig gGmbH
        • コンタクト：
          • Torsten Ebeling, Dr.
      • Bremen、ドイツ
        • 募集
        • Klinikum Bremen-Mitte gGmbH
        • コンタクト：
          • Arnulf Pekrun, Prof.
      • Cottbus、ドイツ
        • 募集
        • Carl-Thiem-Klinikum Cottbus gGmbH
        • コンタクト：
          • Georg Schwabe, PD Dr.
      • Dortmund、ドイツ
        • 募集
        • Klinikum Dortmund gGmbH
        • コンタクト：
          • Dominik Schneider, Prof. Dr.
      • Dresden、ドイツ
        • 募集
        • Universitätsklinikum Carl Gustav Carus Dresden
        • コンタクト：
          • Ralf Knöfler, Prof. Dr.
      • Duisburg、ドイツ
        • 募集
        • Sana Kliniken Duisburg GmbH - Wedau Kliniken
        • コンタクト：
          • Tanja Höll, Dr.
      • Erfurt、ドイツ
        • 募集
        • Helios Klinikum Erfurt GmbH
        • コンタクト：
          • Axel Sauerbrey, Prof. Dr.
      • Erlangen、ドイツ
        • 募集
        • Universitätsklinikum Erlangen
        • コンタクト：
          • Markus Metzler, Prof.
      • Essen、ドイツ
        • 募集
        • Universitätsklinikum Essen
        • コンタクト：
          • Regina Wieland, Dr.
      • Frankfurt、ドイツ
        • 募集
        • Universitätsklinikum Frankfurt
        • コンタクト：
          • Martina Becker, Dr.
      • Freiburg、ドイツ
        • 募集
        • Universitätsklinikum Freiburg
        • コンタクト：
          • Charlotte Niemeyer, Prof.
      • Gießen、ドイツ
        • 募集
        • Universitätsklinikum Gießen und Marburg GmbH
        • コンタクト：
          • Christine Mauz-Körholz, Prof. Dr.
      • Greifswald、ドイツ
        • 募集
        • Universitätsmedizin Greifswald
        • コンタクト：
          • Holger Lode, Prof.
      • Göttingen、ドイツ
        • 募集
        • Universitätsmedizin Göttingen
        • コンタクト：
          • Christof Kramm, Prof.
      • Halle、ドイツ
        • 募集
        • Universitatsklinikum Halle
        • コンタクト：
          • Toralf Bernig, Dr.
      • Hamburg、ドイツ
        • 募集
        • Universitätsklinikum Hamburg
        • コンタクト：
          • Uwe Kordes, Dr.
      • Hannover、ドイツ
        • 募集
        • Medizinische Hochschule Hannover
        • コンタクト：
          • Annette Sander, Dr.
      • Heidelberg、ドイツ
        • 募集
        • Angelika-Lautenschläger-Klinik
        • コンタクト：
          • Olaf Witt, Prof. Dr.
      • Heilbronn、ドイツ
        • 募集
        • SLK-Kliniken Heilbronn GmbH
        • コンタクト：
          • Monika Streiter
      • Herdecke、ドイツ
        • 募集
        • Gemeinschaftskrankenhaus Herdecke
        • コンタクト：
          • Alfred Längler, Prof. Dr.
      • Homburg、ドイツ
        • 募集
        • Universitätsklinikum des Saarlandes
        • コンタクト：
          • Norbert Graf, Prof.
      • Jena、ドイツ
        • 募集
        • Universitätsklinikum Jena
        • コンタクト：
          • Bernd Gruhn, Prof. Dr.
      • Karlsruhe、ドイツ
        • 募集
        • Stadtisches Klinikum Karlsruhe
        • コンタクト：
          • Alfred Leipold, Dr.
      • Kassel、ドイツ
        • 募集
        • Gesundheit Nordhessen - Klinikum Kassel
        • コンタクト：
          • Michaela Nathrath, Prof.
      • Kiel、ドイツ
        • 募集
        • UKSH Kiel
        • コンタクト：
          • Alexander Claviez, PD Dr.
      • Koblenz、ドイツ
        • 募集
        • Gemeinschaftsklinikum Mittelrhein gGmbH
        • コンタクト：
          • Ümmügül Behr, Dr.
      • Krefeld、ドイツ
        • 募集
        • Helios Klinikum Krefeld
        • コンタクト：
          • Thomas Imschweiler
      • Köln、ドイツ
        • 募集
        • Kliniken der Stadt Koln gGmbH
        • コンタクト：
          • Stefan Balzer, Dr.
      • Leipzig、ドイツ
        • 募集
        • Universitätsklinikum Leipzig
        • コンタクト：
          • Lars Fischer, Dr.
      • Lübeck、ドイツ
        • 募集
        • Uksh Campus Lubeck
        • コンタクト：
          • Thorsten Langer, Prof. Dr.
      • Magdeburg、ドイツ
        • 募集
        • Universitätsklinikum Magdeburg A. ö. R.
        • コンタクト：
          • Antje Redlich, Dr.
      • Mainz、ドイツ
        • 募集
        • Universitätsmedizin der Johannes Gutenberg-Universität Mainz
        • コンタクト：
          • Jörg Faber, Prof. Dr.
      • Mannheim、ドイツ
        • 募集
        • UMM Universitätsmedizin Mannheim
        • コンタクト：
          • Matthias Dürken, PD Dr.
      • Minden、ドイツ
        • 募集
        • Johannes Wesling Klinikum Minden
        • コンタクト：
          • Bernhard Erdlenbruch, Prof.
      • München、ドイツ
        • 募集
        • Technische Universität München / Klinikum Schwabing
        • コンタクト：
          • Irene Teichert-von-Lüttichau, PD Dr.
      • Münster、ドイツ
        • 募集
        • Universitatsklinikum Munster
        • コンタクト：
          • Ronald Sträter, PD Dr.
      • Oldenburg、ドイツ
        • 募集
        • Klinikum Oldenburg gGmbH
        • コンタクト：
          • Hermann Müller, Prof.
      • Regensburg、ドイツ
        • 募集
        • Universitätsklinikum Regensburg
        • コンタクト：
          • Marcus Jakob, Dr.
      • Rostock、ドイツ
        • 積極的、募集していない
        • Universitäts-Kinder- und Jugendklinik Rostock
      • Sankt Augustin、ドイツ
        • 募集
        • ASKLEPIOS Klinik St. Augustin
        • コンタクト：
          • Harald Reinhard, PD Dr.
      • Schwerin、ドイツ
        • 募集
        • Helios Kliniken Schwerin GmbH
        • コンタクト：
          • Aram Prokop, Dr. Dr.
      • Stuttgart、ドイツ
        • 募集
        • Klinikum Stuttgart - Olgahospital
        • コンタクト：
          • Claudia Blattmann, PD Dr.
      • Tübingen、ドイツ
        • 募集
        • Universitatsklinikum Tubingen
        • コンタクト：
          • Martin Ebinger, PD Dr.
      • Ulm、ドイツ
        • 募集
        • Universitatsklinikum Ulm
        • コンタクト：
          • Klaus-Michael Debatin, Prof. Dr.
      • Würzburg、ドイツ
        • 募集
        • Universitätsklinik Würzburg
        • コンタクト：
          • Matthias Eyrich, Prof. Dr.

参加基準

研究者は、適格基準と呼ばれる特定の説明に適合する人を探します。これらの基準のいくつかの例は、人の一般的な健康状態または以前の治療です。

適格基準

就学可能な年齢

3年～17年 (子)

健康ボランティアの受け入れ

いいえ

受講資格のある性別

全て

説明

包含基準:

  • paedHGG（WHOグレードIV）および退形成性星細胞腫（WHOグレードIII）を含む中枢神経病理学的レビューを伴う、新たに診断された、以前に治療されていないびまん性小児高悪性度神経膠腫。
  • -新たに診断された、以前に治療されていないびまん性内在性橋神経膠腫で、中央の神経放射線検査が行われている
  • -新たに診断された、以前に治療されていないすべての腫瘍グレードの脳神経膠腫症
  • -診断時の年齢が3歳以上18歳未満の患者
  • -国内法に従って、患者および/または患者の両親または法定後見人の書面によるインフォームドコンセント

除外基準:

  • paedHGG (WHO グレード IV)、退形成性星状細胞腫 (WHO グレード III)、びまん性内因性橋グリオーマ (神経放射線学的レビューで確認)、および大脳神経膠腫 (神経放射線学的レビューで確認) の前処理。
  • -研究薬および/またはダカルバジンに対する既知の過敏症または禁忌
  • -HIT-HGG-2013治療または放射線療法の前の過去30日以内の以前の化学療法により、現在のプロトコルで概説されている放射線療法の適切なパフォーマンスが妨げられます。 これは主に、以前の悪性脳腫瘍の後の二次性高悪性度神経膠腫の患者に適用される場合があります。 髄芽腫、上衣腫、頭蓋咽頭腫。 以前の治療が概説された治療プロトコルの適切なパフォーマンスを妨げない場合、二次性高悪性度神経膠腫の患者は本試験の対象となります。
  • その他の（同時の）悪性腫瘍
  • 妊娠および/または授乳
  • 性的に活発で、効果的な避妊法（経口避妊薬、子宮内避妊具、殺精子ゼリーを併用したバリア避妊法）の使用を拒否している患者
  • -現在または最近（試験治療の開始前30日以内）別の治験薬による治療、または別の治験への参加。
  • 臨床的 (例: 体質的ミスマッチ修復欠損スコア ≥ 3; Wimmer et al. 2014) および/またはその他のヒント (例: MLH1、MSH2、MSH6、または PMS2 ミスマッチ修復タンパク質の少なくとも 1 つの腫瘍内免疫組織化学的発現の欠如および/または高いマイクロサテライト不安定性) の根底にあるバイアレリック (構成的) ミスマッチ修復欠損 (bMMRD/CMMRD) またはヘテロ接合型ミスマッチ修復欠損 (遺伝性非ポリポーシス結腸がん症候群/HNPCC 症候群/リンチ症候群): これらの患者とその近親者には、これらの状態を確認または除外するために、人間の遺伝カウンセリングと迅速な遺伝子診断を提供する必要があります。 これらの患者は、本研究の治療から恩恵を受けることはできないかもしれませんが、他の治療戦略から恩恵を受ける可能性があります (Bouffet et al. 2016)。 神経線維腫症 1 型が臨床的に疑われる患者は CMMRD と同様の症状を示す可能性があるため、神経線維腫症 1 型が臨床的に疑われる患者は、上記のように CMMRD についてもチェックする必要があります。
  • -機械的換気の要求および/または静脈内カテコールアミンの要求、および/または昏睡および/または四肢麻痺に相当する非常に重度の神経学的損傷によって定義される非常に悪い臨床状態 コミュニケーションが完全に不可能（難聴、失明、無言症）
  • 重篤な併発疾患（例： 免疫不全症候群; -試験の適切な実施に影響を与えない既知の腫瘍素因症候群は、アプリオリに除外基準を表さない
  • -既知のHIV陽性
  • -肝ポルフィリン症を含む既知の重度のマニフェスト肝疾患、および重度の肝機能障害の個人または家族歴、特に薬物関連
  • -既知の重度の膵臓疾患
  • バルプロ酸治療中の同胞における既知の致命的な肝機能障害
  • 既知の尿素サイクル異常
  • 酵素ポリメラーゼガンマ（POLG）をコードする遺伝子内の遺伝子変異によって引き起こされる既知のミトコンドリア病。 Alpers-Huttenlocher 症候群、および 2 歳未満の子供の POLG 関連障害の疑い
  • -既知の重度の凝固障害（血小板減少症に関しては、治療を開始する前に血球数の前提条件を参照してください）
  • 既存のてんかんに対する抗てんかん薬としてのバルプロ酸 (例外: バルプロ酸治療の開始から試験への登録までの期間が 8 週間以内の場合、腫瘍関連てんかんによるバルプロ酸治療は許容されます。

研究計画

このセクションでは、研究がどのように設計され、研究が何を測定しているかなど、研究計画の詳細を提供します。

研究はどのように設計されていますか？

デザインの詳細

  • 主な目的：処理
  • 割り当て：なし
  • 介入モデル：単一グループの割り当て
  • マスキング：なし（オープンラベル）

武器と介入

参加者グループ / アーム
介入・治療
実験的：テモゾロミド + バルプロ酸
例えば。 Valproat-neuraxpharm®、Valproat-neuraxpharm® Lösung、Ergenyl®、Ergenyl®-Lösung または Orfiril® サフト (バルプロ酸)、[10 mg/kg/日] 錠剤またはジュース、p.o.、細胞増殖抑制剤を併用した同時放射線化学療法と並行して毎日薬物 Temodal (テモゾロミド): [75 mg/m2/日] 同時放射線化学療法中 (週 7 日、最大 49 日); [150-200 mg/m2/日] 地固め療法中 (28 日ごとに 5 日間、12 サイクル)、錠剤、p.o. （または静脈内適用溶液の調製のための粉末）。
薬：テモゾロミド + バルプロ酸
テモゾロミドによる同時放射線化学療法に加えてバルプロ酸

この研究は何を測定していますか？

主要な結果の測定

結果測定
メジャーの説明
時間枠
過去の対照群に対するバルプロイン酸の効果の比較。
時間枠：5.4年
HGG WHO グレード IV、退形成性星状細胞腫 WHO グレード III (AAIII)、DIPG、および大脳神経膠腫を有する 3 歳以上の患者の無イベント生存率 (EFS) が、追加の VPA で治療された子供と、歴史的な HIT-HGG-2007 研究サンプル。
5.4年

協力者と研究者

ここでは、この調査に関係する人々や組織を見つけることができます。

スポンサー

University of Göttingen

協力者

Hannover Medical School
Deutsche Kinderkrebsstiftung

捜査官

  • スタディチェア：Christof Kramm, Prof., MD、University of Göttingen

研究記録日

これらの日付は、ClinicalTrials.gov への研究記録と要約結果の提出の進捗状況を追跡します。研究記録と報告された結果は、国立医学図書館 (NLM) によって審査され、公開 Web サイトに掲載される前に、特定の品質管理基準を満たしていることが確認されます。

主要日程の研究

研究開始 (実際)

2018年7月17日

一次修了 (予想される)

2023年12月31日

研究の完了 (予想される)

2023年12月31日

試験登録日

最初に提出

2017年8月4日

QC基準を満たした最初の提出物

2017年8月4日

最初の投稿 (実際)

2017年8月9日

学習記録の更新

投稿された最後の更新 (実際)

2022年6月6日

QC基準を満たした最後の更新が送信されました

2022年6月2日

最終確認日

2022年6月1日

詳しくは

本研究に関する用語

キーワード

追加の関連 MeSH 用語

その他の研究ID番号

  • 01153 (他の：Portland VAMC IRB)
  • 2013-004187-56 (EudraCT番号)

個々の参加者データ (IPD) の計画

個々の参加者データ (IPD) を共有する予定はありますか?

いいえ

医薬品およびデバイス情報、研究文書

米国FDA規制医薬品の研究

いいえ

米国FDA規制機器製品の研究

いいえ

この情報は、Web サイト clinicaltrials.gov から変更なしで直接取得したものです。研究の詳細を変更、削除、または更新するリクエストがある場合は、register@clinicaltrials.gov。 までご連絡ください。 clinicaltrials.gov に変更が加えられるとすぐに、ウェブサイトでも自動的に更新されます。

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