Ensayo cooperativo internacional de fase III del grupo de estudio HIT-HGG (HIT-HGG-2013) (HIT-HGG-2013)

Indicación:

Tratamiento de primera línea de gliomas de alto grado, glioma pontino intrínseco difuso y gliomatosis cerebri en pacientes pediátricos < 18 años.

Antecedentes:

Basado en resultados preclínicos y clínicos publicados con respecto al posible beneficio terapéutico de pacientes adultos y pediátricos con glioma de alto grado que reciben ácido valproico inhibidor de la histona desacetilasa (HDAC) (VPA; Barker et al. 2013; Wolff et al. 2008, 2011; Felix et al. . 2011; Su et al. 2011; Rokes et al. 2010; Masoudi et al. 2008; Guthrie et al. 2013; Weller et al. 2011) además de la radioquimioterapia, el presente ensayo tiene como objetivo investigar si la adición de VPA a la radioquimioterapia y la terapia de mantenimiento con temozolomida (Stupp et al. 2005; Cohen et al. 2011a, b) proporciona una ventaja de supervivencia en comparación con la radioquimioterapia y la terapia de mantenimiento con temozolomida sola. La eficacia terapéutica de VPA se evaluará en comparación con un control histórico de pacientes del ensayo anterior HIT-HGG-2007 con temozolomida, radioquimio y terapia de mantenimiento sola. Además de las eficacias terapéuticas indicadas por la supervivencia libre de eventos (SSC) y la supervivencia general (SG), también se analizarán las toxicidades relacionadas con el tratamiento.

Terapia:

TMZ y VPA se estudiarán como medicamentos en investigación en el presente ensayo.

• El tratamiento de prueba se realizará de la siguiente manera: Cirugía con la mejor extensión posible de resección del tumor
• Tan pronto como se confirme el diagnóstico, comience con VPA 10 mg/kg/d en dos dosis diarias, preferiblemente como FÓRMULA NO RETARDANTE (p. Valproat-neuraxpharm®, Valproat-neuraxpharm® Lösung, Ergenyl®, Ergenyl®-Lösung u Orfiril® Saft; sin embargo, se permite cualquier preparación de VPA, incluidos los medicamentos genéricos; el uso de una fórmula retardada podría ser útil en algunos casos, como se indica a continuación), aumentar en 10 mg/kg/d una vez por semana hasta alcanzar el nivel sérico objetivo recomendado de 75-100 μg/ml (520-694 μmol/L). alcanzó. Si no se pueden alcanzar los niveles séricos objetivo con la fórmula no retardada y/o se producen efectos secundarios que podrían estar relacionados con el VPA, puede ser útil cambiar a una fórmula retardada para obtener suficientes niveles séricos de VPA y/o reducir los efectos secundarios. Si aún no se alcanzan los niveles séricos objetivo de VPA y/o se producen efectos secundarios incluso con una fórmula de VPA retardada, comuníquese con la oficina del estudio HIT-HGG.

Después del inicio de la inducción de VPA con radioquimioterapia simultánea:

• Radioterapia locorregional fraccionada, dosis total 54-60 Gy
• Quimioterapia simultánea con temozolomida oral, 7 días a la semana a 75 mg/m2/d, comenzando el día 1 durante todo el período de radioterapia (como máximo 49 días; el tratamiento con temozolomida oral puede iniciarse en casos únicos como máximo 7 días antes de la radioterapia si el período de tratamiento de 49 días todavía cubre completamente la radioterapia).
• Utilice cápsulas de temozolomida (para aplicación oral) y polvo de temozolomida (para la preparación de una solución de aplicación intravenosa). Se permite cualquier preparación de temozolomida, incluidos los medicamentos genéricos, excepto para los pacientes que no pueden tragar las cápsulas y en quienes el uso de una solución intravenosa no es una opción. Solo se deben usar las cápsulas de Temodal® para generar una suspensión de temozolomida como se describe en el Apéndice A.11. . Se debe informar a los padres sobre cómo preparar la suspensión de Temodal® en el lugar del ensayo. TENGA EN CUENTA: Las cápsulas de medicamentos genéricos de temozolomida que no sean Temodal® NO DEBEN abrirse y usarse para generar una suspensión de temozolomida.
• Terapia de mantenimiento con VPA diario y temozolomida cuatro semanas después del inicio simultáneo de radioquimioterapia de un ciclo de 5 días de temozolomida oral [150-200 mg/m2/d], repetido cada 28 días durante un total de 12 ciclos El tratamiento con VPA se realiza hasta el día 28 de el 12 curso de temozolomida.
• Las dosis de tratamiento pueden variar según las formulaciones y tamaños de medicamentos disponibles. Por lo tanto, las desviaciones de +/- 15% de las dosis recomendadas pueden ser aceptables si no se indica lo contrario. Los puntos de inicio del tratamiento también pueden variar en casos individuales. Por lo tanto, las desviaciones de +/- 7 días de los períodos de tiempo recomendados para comenzar el tratamiento pueden ser aceptables si no se indica lo contrario.

Punto final primario: Supervivencia libre de eventos

Biometría (respecto a los objetivos principales):

1. Diseño estadístico confirmatorio:

   1. Diferencia entre el tratamiento con VPA adicional y la muestra histórica del estudio HIT-HGG-2007 con respecto a la EFS. El rechazo de H0 se interpretará como una diferencia significativa entre el tratamiento VPA y la muestra histórica. Una interpretación direccional detectará una superioridad del tratamiento VPA en comparación con la muestra histórica o una superioridad de la muestra histórica en comparación con la muestra de tratamiento VPA.

   Pruebas estadísticas: prueba de rango logarítmico adaptativa / prueba de rango logarítmico (convencional)

   Nivel de significación múltiple α (general) = 5 % Potencia = 80 % Tasas supuestas de SLE a 6 meses = 55 % frente a 70 %

   Pruebas Múltiples: No hay Problema de Multiplicidad en esta prueba.

2. Tamaños de muestra estimados:

Alrededor de 167 contrataciones en el análisis final

El reclutamiento de pacientes se realizará durante 5,4 años. Se requiere un seguimiento individual (incluido el tratamiento del estudio) para este protocolo durante al menos 1 año y 30 días después del ingreso al estudio. Se recomienda encarecidamente el seguimiento a largo plazo y se organizará de acuerdo con las directrices y recomendaciones nacionales.

Soporte financiero:

Deutsche Kinderkrebsstiftung, Bonn, Alemania