Studio cooperativo internazionale di fase III del gruppo di studio HIT-HGG (HIT-HGG-2013) (HIT-HGG-2013)

Indicazione:

Trattamento di prima linea di gliomi ad alto grado, glioma pontino intrinseco diffuso e gliomatosi cerebrale in pazienti pediatrici < 18 anni di età.

Sfondo:

Sulla base dei risultati preclinici e clinici pubblicati riguardanti il ​​potenziale beneficio terapeutico di pazienti adulti e pediatrici con glioma ad alto grado che ricevono l'acido valproico (VPA) inibitore dell'istone deacetilasi (HDAC; Barker et al. 2013; Wolff et al. 2008, 2011; Felix et al. . 2011; Su et al. 2011; Rokes et al. 2010; Masoudi et al. 2008; Guthrie et al. 2013; Weller et al. 2011) oltre alla radiochemioterapia, il presente studio ha lo scopo di indagare se l'aggiunta di VPA alla radiochemioterapia e alla terapia di mantenimento con temozolomide (Stupp et al. 2005; Cohen et al. 2011a, b) fornisce un vantaggio in termini di sopravvivenza rispetto alla radiochemioterapia e alla terapia di mantenimento con la sola temozolomide. L'efficacia terapeutica del VPA sarà valutata confrontandola con un paziente di controllo storico del precedente studio HIT-HGG-2007 con la sola radiochemioterapia e terapia di mantenimento con temozolomide. Oltre alle efficienze terapeutiche indicate dalla sopravvivenza libera da eventi (EFS) e dalla sopravvivenza globale (OS), saranno analizzate anche le tossicità correlate al trattamento.

Terapia:

TMZ e VPA saranno studiati come medicinali sperimentali nel presente studio.

• Il trattamento di prova verrà eseguito come segue: Chirurgia con la migliore estensione possibile della resezione del tumore
• Iniziare non appena la diagnosi è confermata con VPA 10 mg/kg/die in due dosi giornaliere preferibilmente come FORMULA SENZA RITARDO (ad es. Valproat-neuraxpharm®, Valproat-neuraxpharm® Lösung, Ergenyl®, Ergenyl®-Lösung o Orfiril® Saft; tuttavia, è consentita qualsiasi preparazione di VPA compresi i farmaci generici; l'uso di una formula ritardata potrebbe essere utile in alcuni casi come indicato di seguito), aumentare di 10 mg/kg/die una volta alla settimana fino a raggiungere il livello sierico target raccomandato di 75-100 μg/ml (520-694 μmol/L) raggiunto. Se i livelli sierici target non possono essere raggiunti con la formula non ritardata e/o si verificano effetti collaterali che potrebbero essere collegati al VPA, il passaggio a una formula ritardata può essere utile per ottenere livelli sierici di VPA sufficienti e/o ridurre gli effetti collaterali. Se i livelli sierici target di VPA non vengono ancora raggiunti e/o si verificano effetti collaterali anche con una formula VPA ritardata, si prega di contattare l'ufficio dello studio HIT-HGG.

Dopo l'inizio dell'induzione di VPA con radiochemioterapia simultanea:

• Radioterapia frazionata, locoregionale, dose totale 54-60 Gy
• Chemioterapia simultanea con temozolomide orale, 7 giorni alla settimana a 75 mg/m2/die, a partire dal giorno 1 per l'intero periodo di radioterapia (per un massimo di 49 giorni; il trattamento con temozolomide orale può essere iniziato in singoli casi al massimo 7 giorni prima della radioterapia se il periodo di trattamento di 49 giorni copre ancora interamente la radioterapia).
• Si prega di utilizzare capsule di temozolomide (per applicazione orale) e polvere di temozolomide (per la preparazione di una soluzione applicabile per via endovenosa). È consentita qualsiasi preparazione di temozolomide, compresi i farmaci generici, ad eccezione dei pazienti che non sono in grado di deglutire le capsule e nei quali l'uso di una soluzione endovenosa non è un'opzione, solo le capsule di Temodal® devono essere utilizzate per generare una sospensione di temozolomide come descritto nell'Appendice A.11 . I genitori devono essere informati su come preparare la sospensione di Temodal® presso il centro di sperimentazione. NOTA BENE: le capsule di farmaci generici a base di temozolomide diversi da Temodal® NON DEVONO essere aperte e utilizzate per generare la sospensione di temozolomide.
• Terapia di mantenimento con VPA giornaliero e temozolomide quattro settimane dopo l'inizio simultaneo della radiochemioterapia di un ciclo di 5 giorni di temozolomide orale [150-200 mg/m2/die], ripetuto ogni 28 giorni per un totale di 12 cicli Il trattamento con VPA viene eseguito fino al giorno 28 di il 12° ciclo di temozolomide.
• Le dosi di trattamento possono variare in base alle formulazioni e alle dimensioni dei farmaci disponibili. Pertanto, scostamenti di +/- 15% delle dosi raccomandate possono essere accettabili se non diversamente specificato. I punti di partenza del trattamento possono anche variare nei singoli casi. Pertanto, deviazioni di +/- 7 giorni dei periodi di tempo raccomandati per iniziare il trattamento possono essere accettabili se non diversamente specificato.

Endpoint primario: sopravvivenza libera da eventi

Biometria (relativamente agli obiettivi primari):

1. Disegno statistico di conferma:

   1. Differenza tra il trattamento con VPA aggiuntivo e il campione storico dello studio HIT-HGG-2007 rispetto all'EFS. Il rifiuto di H0 sarà interpretato come una differenza significativa tra il trattamento con VPA e il campione storico. Un'interpretazione direzionale rileverà o una superiorità del trattamento con VPA rispetto al campione storico o una superiorità del campione storico rispetto al campione del trattamento con VPA.

   Test statistici: Log-rank test adattivo / (convenzionale) Log-rank test

   Livello di significatività multiplo α(complessivo) = 5% Potenza = 80% Tassi EFS ipotizzati a 6 mesi = 55% vs. 70%

   Test multipli: nessun problema di molteplicità in questo studio.

2. Dimensioni del campione stimate:

Circa 167 assunzioni a consuntivo

Il reclutamento dei pazienti sarà eseguito per 5,4 anni. Il follow-up individuale (incluso il trattamento dello studio) è richiesto per questo protocollo per almeno 1 anno e 30 giorni dopo l'ingresso nello studio. Il follow-up a lungo termine è fortemente raccomandato e sarà organizzato secondo le linee guida e le raccomandazioni nazionali.

Sostegno finanziario:

Deutsche Kinderkrebsstiftung, Bonn, Germania