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HIT-HGG研究组国际合作III期试验（HIT-HGG-2013） (HIT-HGG-2013)

2022年6月2日 更新者：Prof. Dr. Christof Kramm、University of Göttingen

HIT-HGG 研究组治疗 18 岁以下儿童和青少年高级别胶质瘤、弥漫性脑桥脑胶质瘤和脑胶质瘤病的国际合作 III 期试验。(HIT-HGG-2013)

HIT-HGG-2013 试验为患有以下一种高级别神经胶质瘤的 3 岁以上儿童和青少年提供创新的高质量诊断和科学计划：

  1. 胶质母细胞瘤 WHO IV 级 (GBM)
  2. 弥漫性中线胶质瘤组蛋白 3 K27M 突变 WHO IV 级 (DMG)
  3. 间变性星形细胞瘤 WHO III 级 (AA)
  4. 弥漫性脑桥脑胶质瘤 (DIPG)
  5. 脑胶质瘤病（GC）为1.-3。 诊断必须通过神经病理学调查来确认，对于 4. 和 5. 诊断必须通过神经放射学调查来确认。

除了标准治疗（放疗和替莫唑胺化疗）之外，还将研究传统上用于治疗癫痫症的丙戊酸的作用。 该试验的目的是研究这种药物是否可以增加放疗和化疗的效果，从而提高接受治疗的患者的生存率。 科学研究为丙戊酸的抗肿瘤作用提供了证据：该药物似乎是一种所谓的组蛋白脱乙酰酶抑制剂（HDAC 抑制剂），控制着肿瘤生长的重要遗传过程。

细胞培养、动物研究和首次成人临床试验也为丙戊酸治疗胶质母细胞瘤的疗效提供了证据。 因此，我们希望患有 GBM、DMG、AA、DIPG 和 GC 的儿童和青少年也能从治疗中受益。

HIT-HGG-2013 试验的目的是比较丙戊酸与 HIT-HGG-2007 试验（患有相同疾病的儿童和青少年，仅同时接受替莫唑胺放化疗）数据的影响。

在本研究中，最初计划调查除替莫唑胺治疗外，丙戊酸和自噬抑制剂氯喹的治疗效率和安全性。 由于 Resochin junior（磷酸氯喹）的分销已终止，新患者的招募已于 2019 年 8 月 8 日停止。 为了继续试验，氯喹组被关闭，但该组已招募的患者将接受随访。

研究概览

地位

招聘中

条件

干预/治疗

详细说明

适应症：

18 岁以下儿童患者的高级神经胶质瘤、弥漫性脑桥脑胶质瘤和大脑神经胶质瘤病的一线治疗。

背景：

基于已发表的关于接受组蛋白脱乙酰酶 (HDAC) 抑制剂丙戊酸（VPA；Barker 等人，2013 年；Wolff 等人，2008 年、2011 年；Felix 等人）的成人和儿童高级别神经胶质瘤患者的潜在治疗益处的临床前和临床结果. 2011 年；Su 等人 2011 年；Rokes 等人 2010 年；Masoudi 等人 2008 年；Guthrie 等人 2013 年；Weller 等人 2011 年）除了放化疗之外，本试验旨在研究是否添加 VPA与单独使用替莫唑胺的放射化学和维持治疗相比，使用替莫唑胺进行放射化学和维持治疗（Stupp 等人 2005 年；Cohen 等人 2011a，b）提供了生存优势。 VPA 的治疗效率将通过与先前试验 HIT-HGG-2007 中仅使用替莫唑胺放化疗和维持治疗的历史患者对照进行比较来评估。 除了由无事件生存期 (EFS) 和总生存期 (OS) 指示的治疗效率外，还将分析治疗相关的毒性。

治疗：

TMZ 和 VPA 将在本试验中作为研究药物进行研究。

  • 试验治疗将按如下方式进行： 手术切除肿瘤的最佳范围
  • 一旦确诊，立即开始使用 VPA 10 mg/kg/d，每日两次，优先作为非延迟配方（例如 Valproat-neuraxpharm®、Valproat-neuraxpharm® Lösung、Ergenyl®、Ergenyl®-Lösung 或 Orfiril® Saft；但是，允许使用包括仿制药在内的任何 VPA 制剂；如下所示，在某些情况下使用延迟配方可能会有帮助），每周增加 10 mg/kg/d，直到达到推荐的目标血清水平 75-100 μg/ml（520-694 μmol/L）到达。 如果使用非缓释配方无法达到目标血清水平和/或出现可能与 VPA 相关的副作用，则更改为缓释配方可能有助于获得足够的 VPA 血清水平和/或减少副作用。 如果即使使用延迟的 VPA 配方仍未达到 VPA 目标血清水平和/或出现副作用，请联系 HIT-HGG 研究办公室。

VPA 诱导同时放化疗开始后：

  • 分次局部放疗，总剂量 54-60 Gy
  • 与口服替莫唑胺同步化疗，每周 7 天，剂量为 75 mg/m2/d，从第 1 天开始，持续整个放疗期间（最多 49 天；单个病例最多可在放疗前 7 天开始口服替莫唑胺治疗，如果49 天的治疗期仍完全涵盖放射治疗）。
  • 请使用替莫唑胺胶囊（用于口服）和替莫唑胺散剂（用于配制静脉注射溶液）。 允许使用包括仿制药在内的任何替莫唑胺制剂，但不能吞咽胶囊且不能使用静脉注射液的患者除外。只能使用 Temodal® 胶囊制成附录 A.11 中所述的替莫唑胺混悬液.必须告知父母如何在试验现场准备 Temodal® 悬浮液。 请注意：除 Temodal® 之外的通用替莫唑胺药物胶囊不得打开并用于生成替莫唑胺悬浮液。
  • 在同步放化疗开始 5 天疗程的口服替莫唑胺 [150-200 mg/m2/d] 后 4 周，每天使用 VPA 和替莫唑胺维持治疗，每 28 天重复一次，总共 12 个疗程 VPA 治疗进行到第 28 天第 12 个疗程的替莫唑胺。
  • 治疗剂量可能会根据可用的药物配方和大小而有所不同。 因此，如果没有另外说明，+/- 15% 的推荐剂量偏差可能是可以接受的。治疗的起点也可能因个别情况而异。 因此，如果没有另外说明，开始治疗的建议时间段 +/- 7 天的偏差可能是可以接受的。

主要终点：无事件生存

生物统计学（关于主要目标）：

  1. 验证性统计设计：

    1. 额外 VPA 治疗与 HIT-HGG-2007 研究的历史样本在 EFS 方面的差异。 拒绝 H0 将被解释为 VPA 处理与历史样本之间存在显着差异。 定向解释将检测 VPA 处理与历史样本相比的优势，或者历史样本与 VPA 处理样本相比的优势。

    统计测试：自适应对数秩检验/（常规）对数秩检验

    多重显着性水平 α（总体）= 5% 功效 = 80% 假设 6 个月 EFS 率 = 55% 对 70%

    多重测试：在这个试验中没有多重性问题。

  2. 估计样本量：

最终分析约 167 次招聘

患者招募将进行 5,4 年。 本方案需要在进入研究后至少 1 年零 30 天进行个体随访（包括研究治疗）。 强烈建议长期随访，并将根据国家指南和建议进行组织。

经济支持：

德国 Kinderkrebsstiftung，波恩，德国

研究类型

介入性

注册 (预期的)

167

阶段

  • 第三阶段

联系人和位置

本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。

学习联系方式

学习地点

  • 德国
      • Aachen、德国
        • 招聘中
        • Universitätsklinik RWTH Aachen
        • 接触：
          • Udo Kontny, Prof. Dr.
      • Augsburg、德国
        • 招聘中
        • Klinikum Augsburg
        • 接触：
          • Michael Frühwald, Prof.
      • Berlin、德国
        • 招聘中
        • Charité Universitätsmedizin Berlin
        • 接触：
          • Pablo Hernaiz-Driever, PD Dr.
      • Berlin、德国
        • 招聘中
        • HELIOS Klinikum Berlin Buch
        • 接触：
          • Patrick Hundsdörfer, PD Dr.
      • Bielefeld、德国
        • 招聘中
        • Evangelisches Krankenhaus Bielefeld
        • 接触：
          • Norbert Jorch, Dr.
      • Bonn、德国
        • 招聘中
        • Universitatsklinikum Bonn
        • 接触：
          • Gabriele Calaminus, Dr.
      • Braunschweig、德国
        • 招聘中
        • Städtisches Klinikum Braunschweig gGmbH
        • 接触：
          • Torsten Ebeling, Dr.
      • Bremen、德国
        • 招聘中
        • Klinikum Bremen-Mitte gGmbH
        • 接触：
          • Arnulf Pekrun, Prof.
      • Cottbus、德国
        • 招聘中
        • Carl-Thiem-Klinikum Cottbus gGmbH
        • 接触：
          • Georg Schwabe, PD Dr.
      • Dortmund、德国
        • 招聘中
        • Klinikum Dortmund gGmbH
        • 接触：
          • Dominik Schneider, Prof. Dr.
      • Dresden、德国
        • 招聘中
        • Universitätsklinikum Carl Gustav Carus Dresden
        • 接触：
          • Ralf Knöfler, Prof. Dr.
      • Duisburg、德国
        • 招聘中
        • Sana Kliniken Duisburg GmbH - Wedau Kliniken
        • 接触：
          • Tanja Höll, Dr.
      • Erfurt、德国
        • 招聘中
        • Helios Klinikum Erfurt GmbH
        • 接触：
          • Axel Sauerbrey, Prof. Dr.
      • Erlangen、德国
        • 招聘中
        • Universitätsklinikum Erlangen
        • 接触：
          • Markus Metzler, Prof.
      • Essen、德国
        • 招聘中
        • Universitätsklinikum Essen
        • 接触：
          • Regina Wieland, Dr.
      • Frankfurt、德国
        • 招聘中
        • Universitatsklinikum Frankfurt
        • 接触：
          • Martina Becker, Dr.
      • Freiburg、德国
        • 招聘中
        • Universitatsklinikum Freiburg
        • 接触：
          • Charlotte Niemeyer, Prof.
      • Gießen、德国
        • 招聘中
        • Universitätsklinikum Gießen und Marburg GmbH
        • 接触：
          • Christine Mauz-Körholz, Prof. Dr.
      • Greifswald、德国
        • 招聘中
        • Universitätsmedizin Greifswald
        • 接触：
          • Holger Lode, Prof.
      • Göttingen、德国
        • 招聘中
        • Universitatsmedizin Gottingen
        • 接触：
          • Christof Kramm, Prof.
      • Halle、德国
        • 招聘中
        • Universitatsklinikum Halle
        • 接触：
          • Toralf Bernig, Dr.
      • Hamburg、德国
        • 招聘中
        • Universitätsklinikum Hamburg
        • 接触：
          • Uwe Kordes, Dr.
      • Hannover、德国
        • 招聘中
        • Medizinische Hochschule Hannover
        • 接触：
          • Annette Sander, Dr.
      • Heidelberg、德国
        • 招聘中
        • Angelika-Lautenschläger-Klinik
        • 接触：
          • Olaf Witt, Prof. Dr.
      • Heilbronn、德国
        • 招聘中
        • SLK-Kliniken Heilbronn GmbH
        • 接触：
          • Monika Streiter
      • Herdecke、德国
        • 招聘中
        • Gemeinschaftskrankenhaus Herdecke
        • 接触：
          • Alfred Längler, Prof. Dr.
      • Homburg、德国
        • 招聘中
        • Universitätsklinikum des Saarlandes
        • 接触：
          • Norbert Graf, Prof.
      • Jena、德国
        • 招聘中
        • Universitatsklinikum Jena
        • 接触：
          • Bernd Gruhn, Prof. Dr.
      • Karlsruhe、德国
        • 招聘中
        • Stadtisches Klinikum Karlsruhe
        • 接触：
          • Alfred Leipold, Dr.
      • Kassel、德国
        • 招聘中
        • Gesundheit Nordhessen - Klinikum Kassel
        • 接触：
          • Michaela Nathrath, Prof.
      • Kiel、德国
        • 招聘中
        • UKSH Kiel
        • 接触：
          • Alexander Claviez, PD Dr.
      • Koblenz、德国
        • 招聘中
        • Gemeinschaftsklinikum Mittelrhein gGmbH
        • 接触：
          • Ümmügül Behr, Dr.
      • Krefeld、德国
        • 招聘中
        • Helios Klinikum Krefeld
        • 接触：
          • Thomas Imschweiler
      • Köln、德国
        • 招聘中
        • Kliniken der Stadt Koln gGmbH
        • 接触：
          • Stefan Balzer, Dr.
      • Leipzig、德国
        • 招聘中
        • Universitätsklinikum Leipzig
        • 接触：
          • Lars Fischer, Dr.
      • Lübeck、德国
        • 招聘中
        • Uksh Campus Lubeck
        • 接触：
          • Thorsten Langer, Prof. Dr.
      • Magdeburg、德国
        • 招聘中
        • Universitätsklinikum Magdeburg A. ö. R.
        • 接触：
          • Antje Redlich, Dr.
      • Mainz、德国
        • 招聘中
        • Universitätsmedizin der Johannes Gutenberg-Universität Mainz
        • 接触：
          • Jörg Faber, Prof. Dr.
      • Mannheim、德国
        • 招聘中
        • UMM Universitätsmedizin Mannheim
        • 接触：
          • Matthias Dürken, PD Dr.
      • Minden、德国
        • 招聘中
        • Johannes Wesling Klinikum Minden
        • 接触：
          • Bernhard Erdlenbruch, Prof.
      • München、德国
        • 招聘中
        • Technische Universität München / Klinikum Schwabing
        • 接触：
          • Irene Teichert-von-Lüttichau, PD Dr.
      • Münster、德国
        • 招聘中
        • Universitätsklinikum Münster
        • 接触：
          • Ronald Sträter, PD Dr.
      • Oldenburg、德国
        • 招聘中
        • Klinikum Oldenburg gGmbH
        • 接触：
          • Hermann Müller, Prof.
      • Regensburg、德国
        • 招聘中
        • Universitätsklinikum Regensburg
        • 接触：
          • Marcus Jakob, Dr.
      • Rostock、德国
        • 主动，不招人
        • Universitäts-Kinder- und Jugendklinik Rostock
      • Sankt Augustin、德国
        • 招聘中
        • ASKLEPIOS Klinik St. Augustin
        • 接触：
          • Harald Reinhard, PD Dr.
      • Schwerin、德国
        • 招聘中
        • Helios Kliniken Schwerin GmbH
        • 接触：
          • Aram Prokop, Dr. Dr.
      • Stuttgart、德国
        • 招聘中
        • Klinikum Stuttgart - Olgahospital
        • 接触：
          • Claudia Blattmann, PD Dr.
      • Tübingen、德国
        • 招聘中
        • Universitätsklinikum Tübingen
        • 接触：
          • Martin Ebinger, PD Dr.
      • Ulm、德国
        • 招聘中
        • Universitatsklinikum Ulm
        • 接触：
          • Klaus-Michael Debatin, Prof. Dr.
      • Würzburg、德国
        • 招聘中
        • Universitätsklinik Würzburg
        • 接触：
          • Matthias Eyrich, Prof. Dr.

参与标准

研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。

资格标准

适合学习的年龄

3年 至 17年 (孩子)

接受健康志愿者

不

有资格学习的性别

全部

描述

纳入标准：

  • 新诊断的、先前未治疗的弥漫性小儿高级神经胶质瘤，进行了中枢神经病理学检查，包括 paedHGG（WHO IV 级）和间变性星形细胞瘤（WHO III 级）。
  • 新诊断的、以前未治疗的弥漫性脑桥脑胶质瘤中枢神经放射学检查
  • 所有肿瘤等级的新诊断、先前未治疗的脑胶质瘤病，并进行了中枢神经放射学检查
  • 诊断时年龄≥ 3 岁且 < 18 岁的患者
  • 根据国家法律，患者和/或患者父母或法定监护人的书面知情同意书

排除标准：

  • paedHGG（WHO IV 级）、间变性星形细胞瘤（WHO III 级）、弥漫性脑桥脑胶质瘤（经神经放射学检查证实）和大脑胶质瘤病（经神经放射学检查证实）的预处理。
  • 已知对研究药物和/或达卡巴嗪过敏或禁忌症
  • 在 HIT-HGG-2013 治疗或放疗前的最后 30 天内进行过化疗，这会妨碍本方案概述的充分的放疗性能。 这可能主要适用于继发性恶性脑肿瘤后的继发性高级别胶质瘤患者，例如 髓母细胞瘤、室管膜瘤、颅咽管瘤。 如果先前的治疗不能阻止概述的治疗方案的充分表现，则患有继发性高级别神经胶质瘤的患者将有资格参加本试验。
  • 其他（同时发生的）恶性肿瘤
  • 怀孕和/或哺乳
  • 性活跃的患者拒绝使用有效的避孕措施（口服避孕药、宫内节育器、屏障避孕法与杀精子胶）
  • 当前或最近（试验治疗开始前 30 天内）使用另一种研究药物治疗或参与另一项研究试验。
  • 临床（例如体质性错配修复缺陷评分 ≥ 3；Wimmer 等人 2014）和/或其他提示（例如 至少一种 MLH1、MSH2、MSH6 或 PMS2 错配修复蛋白的瘤内免疫组织化学表达缺失和/或高微卫星不稳定性）潜在的双等位基因（结构性）错配修复缺陷（bMMRD/CMMRD）或杂合错配修复缺陷（遗传性非息肉病性结肠癌综合征/HNPCC 综合征/Lynch 综合征）：应向这些患者及其亲属提供人类遗传咨询和快速基因诊断，以确认或排除这些情况。 这些患者可能不会从目前的研究治疗中受益，但可能会从其他治疗策略中受益 (Bouffet et al. 2016)。 由于临床疑似 1 型神经纤维瘤病的患者可能表现出与 CMMRD 相似的症状，因此临床疑似 1 型神经纤维瘤病的患者也应按照上述建议进行 CMMRD 检查。
  • 临床状况非常差，定义为需要机械通气和/或需要静脉注射儿茶酚胺和/或非常严重的神经损伤，相当于昏迷和/或完全无法交流的四肢瘫痪（耳聋、失明、缄默症）
  • 严重的伴随疾病（例如 免疫缺陷综合症；不影响试验充分进行的已知肿瘤易感综合征不代表先验排除标准
  • 已知的 HIV 阳性
  • 已知严重的明显肝病，包括肝卟啉症以及严重肝功能障碍的个人或家族史，尤其是与药物相关的
  • 已知的严重胰腺疾病
  • 丙戊酸治疗期间兄弟姐妹已知的致死性肝功能障碍
  • 已知的尿素循环缺陷
  • 由编码酶聚合酶 (POLG) 的基因内的基因突变引起的已知线粒体疾病，例如 Alpers-Huttenlocher 综合征，以及两岁以下儿童疑似 POLG 相关疾病
  • 已知的严重凝血障碍（关于血小板减少症，请参阅开始治疗前的血细胞计数先决条件）
  • 丙戊酸作为任何先前存在的癫痫的抗癫痫药（例外：如果丙戊酸治疗开始与试验入组之间的时间间隔≤ 8 周，则可以耐受因肿瘤相关性癫痫引起的丙戊酸治疗。

学习计划

本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。

研究是如何设计的？

设计细节

  • 主要用途：治疗
  • 分配：不适用
  • 介入模型：单组作业
  • 屏蔽：无（打开标签）

武器和干预

参与者组/臂
干预/治疗
实验性的：替莫唑胺+丙戊酸
例如。 Valproat-neuraxpharm®、Valproat-neuraxpharm® Lösung、Ergenyl®、Ergenyl®-Lösung 或 Orfiril® Saft（丙戊酸），[10 mg/kg/d] 片剂或果汁，口服，每天与同步放化疗和细胞生长抑制剂平行药物 Temodal（替莫唑胺）：同步放化疗期间 [75 mg/m2/d]（每周 7 天，最多 49 天）； [150-200 mg/m2/d] 巩固治疗期间（每 28 天 5 天，12 个周期），片剂，口服（或用于制备静脉内适用溶液的粉末）。
药品：替莫唑胺+丙戊酸
丙戊酸联合替莫唑胺同步放化疗

研究衡量的是什么？

主要结果指标

结果测量
措施说明
大体时间
比较丙氨酸与历史对照组的作用。
大体时间：5.4岁
确认 ≥ 3 岁患有 paed HGG WHO IV 级、间变性星形细胞瘤 WHO III 级 (AAIII)、DIPG 和脑胶质瘤病的患者的无事件生存期 (EFS) 与接受额外 VPA 治疗的儿童相比有所不同历史 HIT-HGG-2007 研究样本。
5.4岁

合作者和调查者

在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。

赞助

University of Göttingen

合作者

Hannover Medical School
Deutsche Kinderkrebsstiftung

调查人员

  • 学习椅：Christof Kramm, Prof., MD、University of Göttingen

研究记录日期

这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。

研究主要日期

学习开始 (实际的)

2018年7月17日

初级完成 (预期的)

2023年12月31日

研究完成 (预期的)

2023年12月31日

研究注册日期

首次提交

2017年8月4日

首先提交符合 QC 标准的

2017年8月4日

首次发布 (实际的)

2017年8月9日

研究记录更新

最后更新发布 (实际的)

2022年6月6日

上次提交的符合 QC 标准的更新

2022年6月2日

最后验证

2022年6月1日

更多信息

与本研究相关的术语

关键字

其他相关的 MeSH 术语

其他研究编号

  • 01153 (其他：Portland VAMC IRB)
  • 2013-004187-56 (EudraCT编号)

计划个人参与者数据 (IPD)

计划共享个人参与者数据 (IPD)？

不

药物和器械信息、研究文件

研究美国 FDA 监管的药品

不

研究美国 FDA 监管的设备产品

不

此信息直接从 clinicaltrials.gov 网站检索，没有任何更改。如果您有任何更改、删除或更新研究详细信息的请求，请联系 register@clinicaltrials.gov. clinicaltrials.gov 上实施更改，我们的网站上也会自动更新.

替莫唑胺+丙戊酸的临床试验

搜索类似试验

赞助者和合作者

医疗条件

药物干预

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条件

罕见疾病

药物干预

膳食补充剂

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