Internationale coöperatieve fase III-studie van de HIT-HGG-studiegroep (HIT-HGG-2013) (HIT-HGG-2013)

Indicatie:

Eerstelijnsbehandeling van hooggradige gliomen, diffuus intrinsiek ponsglioom en gliomatosis cerebri bij pediatrische patiënten < 18 jaar.

Achtergrond:

Gebaseerd op gepubliceerde preklinische en klinische resultaten met betrekking tot het potentiële therapeutische voordeel van volwassen en pediatrische hooggradige glioompatiënten die de histondeacetylase (HDAC)-remmer valproïnezuur (VPA; Barker et al. 2013; Wolff et al. 2008, 2011; Felix et al. 2011; Su et al. 2011; Rokes et al. 2010; Masoudi et al. 2008; Guthrie et al. 2013; Weller et al. 2011) naast radiochemotherapie, is de huidige studie bedoeld om te onderzoeken of de toevoeging van VPA radiochemo- en onderhoudstherapie met temozolomide (Stupp et al. 2005; Cohen et al. 2011a, b) geeft een overlevingsvoordeel ten opzichte van radiochemo- en onderhoudstherapie met alleen temozolomide. De therapeutische efficiëntie van VPA zal worden geëvalueerd door vergelijking met een historische patiëntcontrole uit de vorige studie HIT-HGG-2007 met alleen temozolomide radiochemo- en onderhoudstherapie. Naast therapeutische efficiëntie zoals aangegeven door gebeurtenisvrije overleving (EFS) en totale overleving (OS) zullen ook behandelingsgerelateerde toxiciteiten geanalyseerd worden.

Behandeling:

TMZ en VPA zullen in de huidige proef worden bestudeerd als geneesmiddelen voor onderzoek.

• De proefbehandeling wordt als volgt uitgevoerd: Chirurgie met de best mogelijke resectie van de tumor
• Start zodra de diagnose is bevestigd met VPA 10 mg/kg/d in twee dagelijkse doses, bij voorkeur als NIET-VERTRAAGDE FORMULE (bijv. Valproat-neuraxpharm®, Valproat-neuraxpharm® Lösung, Ergenyl®, Ergenyl®-Lösung of Orfiril® Saft; elk VPA-preparaat, inclusief generieke geneesmiddelen, is echter toegestaan; het gebruik van een formule met vertraagde afgifte kan in sommige gevallen nuttig zijn, zoals hieronder aangegeven), verhoog met 10 mg/kg/d eenmaal per week tot de aanbevolen serumconcentratie van 75-100 μg/ml (520-694 μmol/L) is bereikt. Als de doelserumspiegels niet kunnen worden bereikt met niet-vertraagde formule en/of er bijwerkingen optreden die verband kunnen houden met VPA, kan het nuttig zijn om over te stappen op een formule met vertraagde formule om voldoende VPA-serumspiegels te verkrijgen en/of bijwerkingen te verminderen. Als de VPA-doelserumwaarden nog steeds niet worden bereikt en/of er bijwerkingen optreden, zelfs met een vertraagde VPA-formule, neem dan contact op met het HIT-HGG studiebureau.

Na start van VPA-inductie met gelijktijdige radiochemotherapie:

• Gefractioneerde, locoregionale radiotherapie, totale dosis 54-60 Gy
• Gelijktijdige chemotherapie met oraal temozolomide, 7 dagen per week bij 75 mg/m2/d, startend op dag 1 gedurende de gehele periode van radiotherapie (maximaal 49 dagen; oraal temozolomide kan in enkele gevallen worden gestart maximaal 7 dagen vóór radiotherapie indien de behandelingsperiode van 49 dagen dekt radiotherapie nog volledig).
• Gebruik alstublieft temozolomide capsules (voor orale toediening) en temozolomide poeder (voor bereiding van een intraveneus toepasbare oplossing). Elk temozolomidepreparaat, inclusief generieke geneesmiddelen, is toegestaan, behalve voor patiënten die geen capsules kunnen slikken en bij wie het gebruik van een intraveneuze oplossing geen optie is. Alleen Temodal®-capsules mogen worden gebruikt om een ​​temozolomidesuspensie te maken, zoals beschreven in bijlage A.11. . Ouders moeten worden geadviseerd hoe de Temodal®-suspensie op de proeflocatie moet worden bereid. LET OP: Capsules van generieke temozolomide-geneesmiddelen anders dan Temodal® MOGEN NIET worden geopend en gebruikt voor het genereren van temozolomide-suspensie.
• Onderhoudstherapie met dagelijks VPA en temozolomide vier weken na gelijktijdige radiochemotherapie, start van een 5-daagse kuur oraal temozolomide [150-200 mg/m2/d], elke 28 dagen herhaald gedurende in totaal 12 kuren VPA-behandeling wordt uitgevoerd tot dag 28 van de 12e kuur met temozolomide.
• Behandelingsdoses kunnen variëren afhankelijk van de beschikbare medicatieformuleringen en -groottes. Afwijkingen van +/- 15% van de aanbevolen dosering kunnen dus acceptabel zijn, tenzij anders vermeld. Ook de uitgangspunten van de behandeling kunnen in individuele gevallen variëren. Afwijkingen van +/- 7 dagen van de aanbevolen tijdsperioden voor het starten van de behandeling kunnen dus acceptabel zijn, tenzij anders vermeld.

Primair eindpunt: gebeurtenisvrije overleving

Biometrie (met betrekking tot de primaire doelstellingen):

1. Bevestigend statistisch ontwerp:

   1. Verschil tussen de behandeling met aanvullende VPA en de historische steekproef uit de HIT-HGG-2007 studie met betrekking tot EFS. Afwijzing van H0 zal worden geïnterpreteerd als een significant verschil tussen VPA-behandeling en de historische steekproef. Een directionele interpretatie zal ofwel een superioriteit van de VPA-behandeling in vergelijking met het historische monster, ofwel een superioriteit van het historische monster in vergelijking met het VPA-behandelingsmonster detecteren.

   Statistische toetsen: adaptieve Log-rank toets / (conventionele) Log-rank toets

   Meervoudig significantieniveau α(totaal) = 5% Vermogen = 80% Uitgaande van 6 maanden EFS-percentages = 55% vs. 70%

   Meerdere tests: geen multipliciteitsprobleem in deze proef.

2. Geschatte steekproefomvang:

Ongeveer 167 aanwervingen bij definitieve analyse

De werving van patiënten zal gedurende 5,4 jaar worden uitgevoerd. Individuele follow-up (inclusief studiebehandeling) is vereist voor dit protocol gedurende ten minste 1 jaar en 30 dagen na deelname aan de studie. Follow-up op lange termijn wordt sterk aanbevolen en zal worden georganiseerd volgens de nationale richtlijnen en aanbevelingen.

Financiële steun:

Deutsche Kinderkrebsstiftung, Bonn, Duitsland