進行EGFR変異またはALK再構成NSCLCにおけるニボルマブと化学療法の併用、またはニボルマブとイピリムマブの併用

包含基準:

• -組織学的または細胞学的に確認された進行性（ステージIIIBまたはIV）の非小細胞肺がん（NSCLC）。

  • ALK再構成NSCLC：ALK FISH、IHC、または次世代シーケンシング（NGS）によって評価されたALK再構成。 ALK FISH では、15% を超える腫瘍細胞で再構成が検出されなければなりません。
  • EGFR 変異 NSCLC：EGFR 活性化遺伝子変異（L858R、エクソン 19 欠失など）および局所検査による T790M 変異。
• -RECIST v1.1で定義された少なくとも1つの測定可能な病変の存在。 以前に照射された部位の病変は、照射が完了してから明らかな進行の兆候がある場合にのみ、標的病変としてカウントされます。

• -次のような適切なチロシンキナーゼ阻害剤（TKI）による前治療：

  • ALK 陽性 NSCLC (コホート B および D): 参加者は、1 つ以上の次世代 ALK-TKI で、またはその後に進行している必要があります。
  • EGFR 変異 NSCLC (コホート A および C): 参加者は、1 つ以上の第 3 世代の T790M 変異選択的 EGFR-TKI で、またはその後に進行している必要があります。

• 以前の全身化学療法の要件は次のとおりです。

  • ニボルマブ + カルボプラチンおよびペメトレキセド群 (コホート A および B): 以前の全身化学療法は許可されていません。 注: 研究の 12 か月以上前に受けた場合、以前のアジュバントまたはネオアジュバント化学療法は許可されます。
  • ニボルマブとイピリムマブの併用群 (コホート C および D): 参加者は、進行性肺がんに対してプラチナベースの併用化学療法を受けており、この化学療法中またはその後に進行したか、不耐性である必要があります。 化学療法は 1 ラインのみ許可されます。 注: 以前のアジュバントまたはネオアジュバント化学療法は、研究の 12 か月以上前に受けた場合、化学療法の追加ラインとしてカウントされません。
• 参加者の全身療法 (TKI または化学療法) の最後の行に続いて、腫瘍組織サンプルが必要です。 組織サンプルは、新鮮なもの（コア針、切除、または切開生検）、または登録前の6か月以内に取得された場合のアーカイブである可能性があります。 サンプルが採取された後に全身療法が行われた可能性はありません。 組織サンプルが利用可能であるが、それが 6 か月以上経過しており、介入療法が行われていない場合、主治医は話し合いの後にサンプルを承認することがあります。 PD-L1 IHC 検査は腫瘍組織に対して実施されますが、PD-L1 IHC 検査の陽性は、研究に登録する必要はありません。
• 臨床的に無症候性で安定した中枢神経系 (CNS) 転移は許可されます (未治療の CNS 転移を含む)。CNS 症状の研究に参加する前の 2 週間以内に、ステロイドの増量またはプレドニゾンと同等の安定した用量を 1 日 10 mg 以上必要としない場合。
• -以前の緩和放射線療法は、研究登録の少なくとも2週間前に完了している必要があります。
• -被験者は、その薬物の半減期が少なくとも5年間、以前の全身抗がん治療（TKIを含む）を中止している必要があります。
• 年齢は18歳以上。
• 0または1のECOGパフォーマンスステータス。
• -平均余命は12週間以上。

• スクリーニング検査値は、次の基準を満たす必要があります。

  • WBC≧2.0×109/L
  • 好中球 ≥ 1.5 x 109/L
  • 血小板≧100×109/L
  • ヘモグロビン≧9/dL

  • -血清クレアチニン≤1.5 x ULNまたはCockcroft-Gault式を使用して計算されたクレアチニンクリアランス≥50 mL /分

    • 女性の CrCl = (140-年齢) x 体重 kg x 0.85 72 x 血清クレアチニン (mg/dL)
    • 男性の CrCl = (140 - 年齢) x 体重 (kg) x 1.00 72 x 血清クレアチニン (mg/dL)
  • -総ビリルビン≤1.5 x ULN（総ビリルビンが3.0 mg / dL未満の可能性があるギルバート症候群の患者を除く）
  • -ASTおよびALT≤3.0 x ULN（または肝転移が存在する場合は≤5.0 x ULN）

• 出産の可能性のある女性（子宮摘出術または両側卵巣摘出術を受けていない、または少なくとも24か月連続して自然に閉経していない性的に成熟した女性として定義される）は、次のことを行う必要があります。

  • -治験薬を開始する前の24時間以内に血清または尿の妊娠検査が陰性であること。
  • 授乳しないでください。
  • -研究治療中に中断することなく、非常に効果的な避妊（年間1％未満の失敗率）を使用し、遵守できることに同意する プラスニボルマブの5半減期（半減期は最大25日）プラス30日（排卵周期の期間) 治療終了後合計 23 週間。 患者の好みの通常のライフスタイルに沿っている場合、完全な禁酒は許容されます。 禁欲期間（例えば、カレンダー法、排卵法、症候性体温法、または排卵後法）および離脱は、避妊の許容される方法ではありません。 失敗率が年間 1% 未満の非ホルモン性避妊法の例としては、両側卵管結紮、男性不妊手術、ホルモン インプラント、経口または注射によるホルモン避妊薬の確立された適切な使用、および特定の子宮内避妊器具が挙げられます。 あるいは、2 つの方法 (例えば、横隔膜、子宮頸部キャップ、膣スポンジ、およびコンドームの選択肢からの 2 つのバリア法、または排卵の抑制が主要な作用機序ではないプロゲステロンのみの経口ホルモン避妊法) を組み合わせて、年間 1% 未満の故障率。 バリア法は、常に殺精子剤の使用で補う必要があります。
• 男性被験者は、禁欲を続けるか、コンドームと追加の避妊法を使用することに同意し、研究への参加中、投与中断中、および31週間、出産の可能性のある女性との性的接触の失敗率が1年あたり1％未満になる精管切除が成功したとしても、研究治療の最後の投与後に。 禁酒は、患者の好みの通常のライフスタイルに沿っている場合にのみ許容されます。 定期的な禁欲と離脱は受け入れられません。
• -被験者は、署名されたインフォームドコンセントを理解し、提供する能力を持っています。
• -被験者は、予定された訪問、治療計画、臨床検査、およびその他の研究手順を遵守する意欲と能力を持っています

除外基準:

• -抗CTLA-4、抗PD-1および/または抗PD-L1剤を含むT細胞免疫調節抗体で以前に治療された被験者。
• -症候性脳転移、癌性髄膜炎、脊髄圧迫、または破壊的な塊の圧迫による難治性の背中の痛みのある被験者。
• -アクティブな、既知の、または疑われる自己免疫疾患のある被験者。 I型糖尿病、ホルモン補充のみを必要とする甲状腺機能低下症、全身治療を必要としない皮膚障害（白斑、乾癬、脱毛症など）、または外部トリガーがない場合に再発が予想されない状態の被験者は、登録が許可されています。
• -コルチコステロイド（> 10 mgの毎日のプレドニゾン相当）または無作為化から14日以内の他の免疫抑制薬による全身治療を必要とする状態の被験者（治験薬関連の有害事象の治療に使用されない限り）。 吸入ステロイドまたは局所ステロイド、および副腎置換ステロイド用量 > 10 mg/日のプレドニゾン相当量は、活動性自己免疫疾患がない場合に許可されます。
• -間質性肺疾患または間質性肺炎を患っている被験者 症候性であるか、疑われる薬物関連の肺毒性の検出または管理を妨げる可能性があります。
• -被験者は、スクリーニングの少なくとも14日前に、大手術または重大な外傷の影響から回復している必要があります。 診断手術以外の主要な手術は、研究の治療前4週間以内に許可されません。
• -研究で投与されたもの以外の抗癌療法の同時投与。
• -同時介入を必要とする他の活動的な悪性腫瘍のある被験者。
• -ヒト免疫不全ウイルス（HIV）または既知の後天性免疫不全症候群（AIDS）の陽性反応の既知の履歴。 HIV陽性の参加者は、骨髄抑制療法で治療すると致死的な感染症のリスクが高くなり、抗レトロウイルス療法と治験薬の併用による薬物動態学的相互作用の可能性があるため、不適格です。
• -急性または慢性感染を示すB型肝炎ウイルスまたはC型肝炎ウイルスの陽性検査。
• -登録時にグレード2以上の末梢神経障害を有する被験者 有害事象の国立がん研究所共通用語基準（NCI CTCAE）。
• 妊娠中または授乳中の女性。 妊娠中の女性は、研究薬（ニボルマブ、イピリムマブ、カルボプラチン、およびペメトレキセド）が催奇形性または流産作用の可能性があるため、この研究から除外されます。 これらの薬剤による母親の治療に続いて、授乳中の乳児に有害事象が発生する可能性は不明ですが、潜在的なリスクがあるため、母乳育児は中止する必要があります。
• -現在、実験的治療および/または治療機器の投与を含む他の臨床プロトコルまたは治験に登録されている被験者、または治験薬。
• -治験薬またはその賦形剤に対するアレルギーまたは過敏症の病歴。
• -治験責任医師の意見では、既知の臨床的に重要な付随する病状、検査室の異常、または精神医学的疾患は、被験者が研究に参加することを妨げ、この研究で患者に許容できないリスクをもたらし、または安全性の結果の解釈を妨げます.