Nivolumabi yhdistelmänä kemoterapian kanssa tai nivolumabi yhdistelmänä ipilimumabin kanssa kehittyneessä EGFR-mutantissa tai ALK-uudelleenjärjestyneessä NSCLC:ssä

Sisällyttämiskriteerit:

• Histologisesti tai sytologisesti vahvistettu edennyt (vaihe IIIB tai IV) ei-pienisoluinen keuhkosyöpä (NSCLC).

  • ALK-uudelleenjärjestynyt NSCLC: ALK-uudelleenjärjestely arvioituna ALK FISHilla, IHC:llä tai seuraavan sukupolven sekvensoinnilla (NGS). ALK FISH:n tapauksessa uudelleenjärjestelyt on havaittava > 15 %:ssa kasvainsoluista.
  • EGFR-mutantti NSCLC: EGFR:ää aktivoiva geenimutaatio (esim. L858R, eksonin 19 deleetio) sekä T790M-mutaatio paikallista testausta kohti.
• Vähintään yhden mitattavissa olevan leesion olemassaolo RECIST v1.1:n määrittelemällä tavalla. Aiemmin säteilytetyn paikan leesio voidaan laskea kohdevaurioksi vain, jos säteilytyksen päättymisen jälkeen on selkeitä merkkejä etenemisestä.

• Aiempi hoito sopivilla tyrosiinikinaasin estäjillä (TKI) seuraavasti:

  • ALK-positiivinen NSCLC (kohortit B ja D): Osallistujien on täytynyt edetä yhden tai useamman seuraavan sukupolven ALK-TKI:n aikana tai sen jälkeen.
  • EGFR-mutantti-NSCLC (kohortit A ja C): Osallistujien on täytynyt olla edenneet vähintään yhden kolmannen sukupolven T790M-mutanttiselektiivisen EGFR-TKI:n aikana tai sen jälkeen.

• Aiemmat systeemisen kemoterapian vaatimukset ovat seuraavat:

  • Nivolumabi plus karboplatiini ja pemetreksedihaarat (kohortit A ja B): Aikaisempaa systeemistä kemoterapiaa EI sallita. HUOMAA: Aiempi adjuvantti- tai neoadjuvanttikemoterapia on sallittu, jos sitä on saatu yli 12 kuukautta ennen tutkimusta.
  • Nivolumabi ja ipilimumabihaarat (kohortit C ja D): Osallistujien on täytynyt saada platinapohjaista yhdistelmäkemoterapiaa pitkälle edenneen keuhkosyövän hoitoon ja he ovat joko edenneet tämän kemoterapian aikana tai sen jälkeen tai he eivät siedä niitä. Vain YKSI kemoterapiasarja on sallittu. HUOMAA: Aikaisempaa adjuvantti- tai neoadjuvanttikemoterapiaa ei lasketa lisäkemoterapiasarjaksi, jos sitä on saatu yli 12 kuukautta ennen tutkimusta.
• Kasvainkudosnäyte vaaditaan osallistujan viimeisen systeemisen hoidon (TKI tai kemoterapia) jälkeen. Kudosnäyte voi olla tuore (ydinneula, leikkaus- tai viiltobiopsia) tai arkistoitu, jos se on otettu 6 kuukauden sisällä ennen ilmoittautumista. Näytteen ottamisen jälkeen ei ole voitu antaa systeemistä hoitoa. Jos kudosnäyte on saatavilla, mutta siitä on kulunut yli 6 kuukautta eikä välihoitoa ole ollut, johtava tutkija voi hyväksyä näytteen keskustelun jälkeen. PD-L1 IHC-testi suoritetaan kasvainkudokselle, mutta PD-L1 IHC-testin positiivisuutta ei vaadita tutkimukseen ilmoittautumiseksi.
• Kliinisesti oireettomat ja vakaat keskushermostoetäpesäkkeet ovat sallittuja (mukaan lukien hoitamattomat keskushermoston etäpesäkkeet), jos ne eivät ole edellyttäneet kasvavia steroidiannoksia tai vakaita annoksia, jotka vastaavat prednisonia > 10 mg päivässä kahden viikon aikana ennen keskushermoston oireiden tutkimukseen aloittamista.
• Aikaisempi palliatiivinen sädehoito on oltava suoritettu vähintään 2 viikkoa ennen tutkimukseen tuloa.
• Potilaiden on täytynyt olla poissa aiemmasta systeemisestä syövän vastaisesta hoidosta (mukaan lukien TKI-lääkkeet) vähintään 5 kyseisen lääkkeen puoliintumisajan ajan.
• Ikä ≥ 18 vuotta vanha.
• ECOG-suorituskykytila ​​on 0 tai 1.
• Odotettavissa oleva elinikä ≥ 12 viikkoa.

• Seulontalaboratorioarvojen on täytettävä seuraavat kriteerit:

  • WBC ≥ 2,0 x 109/l
  • Neutrofiilit ≥ 1,5 x 109/l
  • Verihiutale ≥ 100 x 109/l
  • Hemoglobiini ≥ 9/dl

  • Seerumin kreatiniini ≤ 1,5 x ULN tai laskettu kreatiniinipuhdistuma Cockcroft-Gaultin kaavalla ≥ 50 ml/min

    • Naisen CrCl = (140-ikä vuosina) x paino kg x 0,85 72 x seerumin kreatiniini mg/dl
    • Miesten CrCl = (140 - ikä vuosina) x paino kg x 1,00 72 x seerumin kreatiniini mg/dl
  • Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 x ULN (paitsi Gilbertin oireyhtymää sairastavilla potilailla, joilla kokonaisbilirubiini saattaa olla < 3,0 mg/dl)
  • ASAT ja ALAT ≤ 3,0 x ULN (tai ≤ 5,0 x ULN, jos maksametastaaseja on)

• Hedelmällisessä iässä olevien naisten (määritelty seksuaalisesti kypsäksi naiseksi, jolle ei ole tehty kohdun tai molemminpuolista munanpoistoa tai joka ei ole ollut luonnollisesti postmenopausaalisessa vähintään 24 peräkkäiseen kuukauteen) on:

  • Negatiivinen seerumin tai virtsan raskaustesti 24 tunnin sisällä ennen tutkimuslääkkeen aloittamista.
  • Älä imetä.
  • Suostu käyttämään ja pystyä noudattamaan erittäin tehokasta ehkäisyä (epäonnistumisprosentti alle 1 % vuodessa) keskeytyksettä tutkimushoidon aikana plus 5 nivolumabin puoliintumisaikaa (puoliintumisaika enintään 25 päivää) plus 30 päivää ( ovulaatiosyklin kesto) yhteensä 23 viikon ajan hoidon päättymisen jälkeen. Täydellinen pidättäytyminen on hyväksyttävää, jos se on potilaan suosiman ja tavanomaisen elämäntavan mukaista. Jaksopidätys (esim. kalenteri-, ovulaatio-, oireenmukaiset tai postovulaation jälkeiset menetelmät) ja vieroitus eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä. Esimerkkejä ei-hormonaalisista ehkäisymenetelmistä, joiden epäonnistumisprosentti on < 1 % vuodessa, ovat molemminpuolinen munanjohtimien sidonta, miehen sterilointi, hormonaaliset implantit, vakiintunut ja asianmukainen yhdistettyjen oraalisten tai ruiskeisten hormonaalisten ehkäisyvälineiden käyttö ja tietyt kohdunsisäiset laitteet. Vaihtoehtoisesti voidaan yhdistää kaksi menetelmää (esim. kaksi estemenetelmää vaihtoehdoista pallea, kohdunkaulan korkki, emättimen sieni ja kondomi tai vain progesteronia sisältävä oraalinen hormonaalinen ehkäisy, jossa ovulaation estäminen ei ole ensisijainen vaikutustapa) epäonnistumisprosentti < 1 % vuodessa. Estemenetelmiä on aina täydennettävä siittiöiden torjunta-aineen käytöllä.
• Miespuoliset koehenkilöt suostuvat pysymään raittiudessa tai käyttämään kondomia sekä lisäehkäisymenetelmää, joka johtaa alle 1 %:n epäonnistumiseen vuodessa seksuaalisessa kontaktissa hedelmällisessä iässä olevan naisen kanssa tutkimukseen osallistumisen aikana, annosten keskeytysten aikana ja 31 viikon ajan. tutkimushoidon viimeisen annoksen jälkeen, vaikka hänelle olisi tehty onnistunut vasektomia. Raittius on hyväksyttävää vain, jos se on potilaan suosiman ja tavanomaisen elämäntavan mukaista. Jaksottainen pidättäytyminen ja vetäytyminen eivät ole hyväksyttäviä.
• Tutkittavalla on kyky ymmärtää ja antaa allekirjoitettu tietoinen suostumus.
• Tutkittavalla on halu ja kyky noudattaa suunniteltuja käyntejä, hoitosuunnitelmia, laboratoriotutkimuksia ja muita tutkimusmenetelmiä

Poissulkemiskriteerit:

• Potilaat, joita on aiemmin hoidettu T-solujen immuunivastetta moduloivilla vasta-aineilla, mukaan lukien anti-CTLA-4-, anti-PD-1- ja/tai anti-PD-L1-aineet.
• Potilaat, joilla on oireenmukaisia ​​aivometastaaseja, karsinomatoottista aivokalvontulehdusta, selkäytimen kompressiota tai vaikeasti hoidettavissa olevaa selkäkipua, joka johtuu tuhoavan massan puristumisesta.
• Potilaat, joilla on aktiivinen, tunnettu tai epäilty autoimmuunisairaus. Potilaat, joilla on tyypin I diabetes, kilpirauhasen vajaatoiminta, joka vaatii vain hormonikorvausta, ihosairaudet (kuten vitiligo, psoriaasi tai hiustenlähtö), jotka eivät vaadi systeemistä hoitoa, tai sairaudet, joiden ei odoteta uusiutuvan ilman ulkoista laukaisinta, voivat ilmoittautua.
• Potilaat, joiden tila vaatii systeemistä hoitoa joko kortikosteroideilla (> 10 mg prednisonia vuorokaudessa) tai muilla immunosuppressiivisilla lääkkeillä 14 päivän kuluessa satunnaistamisesta (ellei sitä käytetä tutkittavien lääkkeisiin liittyvien haittatapahtumien hoitoon). Inhaloitavat tai paikalliset steroidit ja lisämunuaisen korvaussteroidiannokset > 10 mg prednisoniekvivalenttia päivässä ovat sallittuja, jos aktiivista autoimmuunisairautta ei ole.
• Potilaat, joilla on interstitiaalinen keuhkosairaus tai interstitiaalinen keuhkosairaus, joka on oireellinen tai voi häiritä epäillyn lääkkeeseen liittyvän keuhkotoksisuuden havaitsemista tai hoitoa.
• Koehenkilöiden on oltava toipuneet suuren leikkauksen tai merkittävän traumaattisen vamman vaikutuksista vähintään 14 päivää ennen seulontaa. Mitään suurta leikkausta, paitsi diagnostista leikkausta, ei sallita 4 viikkoa ennen tutkimukseen kuuluvaa hoitoa.
• Muiden kuin tutkimuksessa annettujen syövän vastaisten hoitojen samanaikainen antaminen.
• Potilaat, joilla on muita aktiivisia pahanlaatuisia kasvaimia, jotka vaativat samanaikaista hoitoa.
• Tunnettu positiivinen testi ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) tai tunnetun hankitun immuunikato-oireyhtymän (AIDS) varalta. HIV-positiiviset osallistujat eivät ole tukikelpoisia, koska näillä osallistujilla on lisääntynyt tappavien infektioiden riski, kun heitä hoidetaan luuydinsuppressiivisella hoidolla, ja koska on olemassa mahdollisuus farmakokineettisiin yhteisvaikutuksiin antiretroviraalisen hoidon ja tutkimuslääkkeiden kanssa.
• Mikä tahansa positiivinen testi hepatiitti B- tai hepatiitti C -virukselle, joka viittaa akuuttiin tai krooniseen infektioon.
• Potilaat, joilla on ≥ asteen 2 perifeerinen neuropatia ilmoittautumisen yhteydessä National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) -ohjelman mukaisesti.
• Raskaana oleville tai imettäville naisille. Raskaana olevat naiset suljetaan pois tästä tutkimuksesta, koska tutkimuslääkkeet (eli nivolumabi, ipilimumabi, karboplatiini ja pemetreksedi) voivat aiheuttaa teratogeenisia tai aborttivaikutuksia. Koska imeväisillä on tuntematon mutta mahdollinen haittatapahtumien riski, joka on seurausta äidin hoidosta näillä aineilla, imetys on lopetettava.
• Koehenkilöt, jotka ovat tällä hetkellä mukana mihin tahansa muuhun kliiniseen protokollaan tai tutkimustutkimukseen, joka sisältää kokeellisen hoidon ja/tai terapeuttisten laitteiden tai tutkimuslääkkeen antamisen.
• Aiempi allergia tai yliherkkyys jollekin tutkimuslääkkeelle tai niiden apuaineille.
• Mikä tahansa tunnettu kliinisesti merkittävä samanaikainen sairaus, laboratoriopoikkeavuus tai psykiatrinen sairaus, joka tutkijan mielestä estäisi koehenkilöä osallistumasta tutkimukseen, aiheuttaisi potilaalle tässä tutkimuksessa kohtuuttoman riskin tai häiritsisi turvallisuustulosten tulkintaa .