Nivolumab in combinatie met chemotherapie, of Nivolumab in combinatie met ipilimumab, bij gevorderde EGFR-mutant of ALK-herschikt NSCLC

Inclusiecriteria:

• Histologisch of cytologisch bevestigde gevorderde (stadium IIIB of IV) niet-kleincellige longkanker (NSCLC).

  • ALK-herschikte NSCLC: ALK-herschikking zoals beoordeeld door ALK FISH, IHC of next-generation sequencing (NGS). Voor ALK FISH moeten herschikkingen worden gedetecteerd in> 15% van de tumorcellen.
  • EGFR-mutant NSCLC: EGFR-activerende genmutatie (bijv. L858R, exon 19-deletie) evenals een T790M-mutatie per lokale test.
• Aanwezigheid van ten minste één meetbare laesie zoals gedefinieerd door RECIST v1.1. Een eerder bestraalde laesie mag alleen als doellaesie worden geteld als er een duidelijk teken van progressie is sinds de voltooiing van de bestraling.

• Voorafgaande behandeling met geschikte tyrosinekinaseremmers (TKI's), als volgt:

  • ALK-positieve NSCLC (cohorten B en D): deelnemers moeten vooruitgang hebben geboekt op of na 1 of meer ALK-TKI('s) van de volgende generatie.
  • EGFR-mutant NSCLC (cohorten A en C): deelnemers moeten gevorderd zijn op of na 1 of meer T790M-mutant-selectieve EGFR-TKI('s) van de derde generatie.

• Voorafgaande vereisten voor systemische chemotherapie zijn als volgt:

  • Nivolumab plus carboplatine en pemetrexed-armen (cohorten A en B): voorafgaande systemische chemotherapie is NIET toegestaan. OPMERKING: Voorafgaande adjuvante of neoadjuvante chemotherapie is toegestaan ​​indien deze meer dan 12 maanden voorafgaand aan het onderzoek is ontvangen.
  • Nivolumab plus ipilimumab-armen (cohorten C en D): deelnemers moeten een combinatiechemotherapie op basis van platina hebben gekregen voor hun gevorderde longkanker en progressie hebben op/na deze chemotherapie of intolerant zijn. Slechts ÉÉN regel chemotherapie is toegestaan. OPMERKING: Voorafgaande adjuvante of neoadjuvante chemotherapie telt niet als een aanvullende chemotherapie als deze meer dan 12 maanden voorafgaand aan het onderzoek is ontvangen.
• Tumorweefselmonster is vereist na de laatste lijn van systemische therapie (TKI of chemotherapie) van de deelnemer. Weefselmonster kan vers zijn (kernnaald, excisie- of incisiebiopsie), of gearchiveerd indien verkregen binnen 6 maanden voorafgaand aan inschrijving. Er kan geen systemische therapie zijn toegediend nadat het monster werd verkregen. Als er een weefselmonster beschikbaar is, maar het is > 6 maanden geleden en er is geen tussenliggende therapie geweest, kan de hoofdonderzoeker het monster na overleg goedkeuren. PD-L1 IHC-testen worden uitgevoerd op het tumorweefsel, maar positiviteit op de PD-L1 IHC-testen is niet vereist om deel te nemen aan het onderzoek.
• Klinisch asymptomatische en stabiele metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS) zijn toegestaan ​​(inclusief onbehandelde CZS-metastasen) als ze geen toenemende doses steroïden of stabiele doses equivalent aan prednison > 10 mg per dag vereisten binnen 2 weken voorafgaand aan deelname aan het onderzoek voor CZS-symptomen.
• Voorafgaande palliatieve radiotherapie moet ten minste 2 weken voorafgaand aan deelname aan de studie zijn afgerond.
• Proefpersonen moeten gedurende ten minste 5 halfwaardetijden van dat geneesmiddel geen eerdere systemische antikankerbehandeling (inclusief TKI's) hebben ondergaan.
• Leeftijd ≥ 18 jaar.
• ECOG-prestatiestatus van 0 of 1.
• Levensverwachting ≥ 12 weken.

• Screeningslaboratoriumwaarden moeten voldoen aan de volgende criteria:

  • WBC ≥ 2,0 x 109/L
  • Neutrofielen ≥ 1,5 x 109/L
  • Bloedplaatjes ≥ 100 x 109/L
  • Hemoglobine ≥ 9/dL

  • Serumcreatinine ≤ 1,5 x ULN of berekende creatinineklaring met Cockcroft-Gault-formule ≥ 50 ml/min

    • Vrouwelijke CrCl = (140-leeftijd in jaren) x gewicht in kg x 0,85 72 x serumcreatinine in mg/dL
    • Mannelijke CrCl = (140 - leeftijd in jaren) x gewicht in kg x 1,00 72 x serumcreatinine in mg/dL
  • Totaal bilirubine ≤ 1,5 x ULN (behalve bij patiënten met het syndroom van Gilbert die een totaal bilirubine < 3,0 mg/dL kunnen hebben)
  • ASAT en ALAT ≤ 3,0 x ULN (of ≤ 5,0 x ULN als levermetastasen aanwezig zijn)

• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (gedefinieerd als een geslachtsrijpe vrouw die geen hysterectomie of bilaterale ovariëctomie heeft ondergaan of niet van nature postmenopauzaal is gedurende ten minste 24 opeenvolgende maanden) moeten:

  • Zorg voor een negatieve serum- of urinezwangerschapstest binnen 24 uur voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel.
  • Geen borstvoeding geven.
  • Instemmen met het gebruik en in staat zijn om zeer effectieve anticonceptie te gebruiken (faalpercentage minder dan 1% per jaar) zonder onderbreking tijdens de studiebehandeling plus 5 halfwaardetijden van nivolumab (halfwaardetijd tot 25 dagen) plus 30 dagen ( duur van de ovulatoire cyclus) gedurende in totaal 23 weken na voltooiing van de behandeling. Volledige onthouding is acceptabel als het in overeenstemming is met de gewenste en gebruikelijke levensstijl van de patiënt. Periode onthouding (bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermische of post-ovulatiemethoden) en onthouding zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden. Voorbeelden van niet-hormonale anticonceptiemethoden met een faalpercentage van < 1% per jaar zijn onder meer bilaterale afbinding van de eileiders, mannelijke sterilisatie, hormonale implantaten, vastgesteld en juist gebruik van gecombineerde orale of geïnjecteerde hormonale anticonceptiva en bepaalde intra-uteriene apparaten. Als alternatief kunnen twee methoden (bijv. twee barrièremethoden uit de opties diafragma, cervicaal kapje, vaginaal sponsje en condoom, of orale hormonale anticonceptie met alleen progesteron waarbij remming van de ovulatie niet het primaire werkingsmechanisme is) worden gecombineerd om een uitvalpercentage < 1% per jaar. Barrièremethoden moeten altijd worden aangevuld met het gebruik van een zaaddodend middel.
• Mannelijke proefpersonen stemmen ermee in om zich te onthouden of een condoom te gebruiken plus een aanvullende anticonceptiemethode die resulteert in een faalpercentage van <1% per jaar tijdens seksueel contact met een vrouw die zwanger kan worden tijdens deelname aan het onderzoek, tijdens dosisonderbrekingen en gedurende 31 weken na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling, zelfs als hij een succesvolle vasectomie heeft ondergaan. Onthouding is alleen acceptabel als het in overeenstemming is met de gewenste en gebruikelijke levensstijl van de patiënt. Periodieke onthouding en terugtrekking zijn niet acceptabel.
• De proefpersoon heeft het vermogen om ondertekende geïnformeerde toestemming te begrijpen en te geven.
• Proefpersoon heeft de bereidheid en het vermogen om zich te houden aan geplande bezoeken, behandelplannen, laboratoriumtests en andere onderzoeksprocedures

Uitsluitingscriteria:

• Proefpersonen die eerder zijn behandeld met T-cel-immuunmodulerende antilichamen, waaronder anti-CTLA-4-, anti-PD-1- en/of anti-PD-L1-middelen.
• Proefpersonen met symptomatische hersenmetastasen, carcinomateuze meningitis, compressie van het ruggenmerg of hardnekkige rugpijn als gevolg van compressie van destructieve massa.
• Proefpersonen met een actieve, bekende of vermoede auto-immuunziekte. Personen met diabetes mellitus type I, hypothyreoïdie die alleen hormoonvervanging vereist, huidaandoeningen (zoals vitiligo, psoriasis of alopecia) die geen systemische behandeling vereisen, of aandoeningen die naar verwachting niet zullen terugkeren bij afwezigheid van een externe trigger, mogen zich inschrijven.
• Proefpersonen met een aandoening die systemische behandeling met ofwel corticosteroïden (> 10 mg dagelijkse prednison-equivalent) of andere immunosuppressieve medicatie vereist binnen 14 dagen na randomisatie (tenzij gebruikt om geneesmiddelgerelateerde bijwerkingen in onderzoek te behandelen). Geïnhaleerde of topische steroïden en bijniervervangende steroïddoses > 10 mg prednison-equivalent per dag zijn toegestaan ​​bij afwezigheid van een actieve auto-immuunziekte.
• Proefpersonen met interstitiële longziekte of interstitiële pneumonitis die symptomatisch is of de detectie of behandeling van vermoedelijke geneesmiddelgerelateerde pulmonale toxiciteit kan verstoren.
• Proefpersonen moeten ten minste 14 dagen voorafgaand aan de screening zijn hersteld van de gevolgen van een grote operatie of aanzienlijk traumatisch letsel. Geen enkele grote operatie, behalve diagnostische chirurgie, is toegestaan ​​binnen 4 weken voorafgaand aan de behandeling in het onderzoek.
• Gelijktijdige toediening van andere antikankertherapieën dan degene die in het onderzoek werden toegediend.
• Onderwerpen met andere actieve maligniteit die gelijktijdige interventie vereisen.
• Bekende voorgeschiedenis van positief testen op humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of bekend verworven immunodeficiëntiesyndroom (AIDS). Hiv-positieve deelnemers komen niet in aanmerking omdat deze deelnemers een verhoogd risico lopen op dodelijke infecties wanneer ze worden behandeld met beenmergonderdrukkende therapie, en omdat er mogelijk farmacokinetische interacties zijn met een combinatie van antiretrovirale therapie en onderzoeksgeneesmiddelen.
• Elke positieve test op hepatitis B-virus of hepatitis C-virus wijst op een acute of chronische infectie.
• Proefpersonen met ≥ graad 2 perifere neuropathie bij inschrijving volgens de National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE).
• Zwangere of zogende vrouwen. Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van dit onderzoek omdat de onderzoeksgeneesmiddelen (d.w.z. nivolumab, ipilimumab, carboplatine en pemetrexed) het potentieel hebben voor teratogene of abortieve effecten. Omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met deze middelen, moet de borstvoeding worden gestaakt.
• Proefpersonen die momenteel deelnemen aan een ander klinisch protocol of onderzoeksonderzoek waarbij experimentele therapie en/of therapeutische hulpmiddelen of een onderzoeksgeneesmiddel worden toegediend.
• Voorgeschiedenis van allergie of overgevoeligheid voor studiegeneesmiddelen of hun hulpstoffen.
• Elke bekende klinisch significante bijkomende medische aandoening, laboratoriumafwijking of psychiatrische ziekte die, naar de mening van de onderzoeker, de proefpersoon ervan zou weerhouden deel te nemen aan het onderzoek, een onaanvaardbaar risico zou vormen voor de patiënt in dit onderzoek, of de interpretatie van veiligheidsresultaten zou verstoren .