Nivolumab i kombination med kemoterapi, eller Nivolumab i kombination med Ipilimumab, i avanceret EGFR-mutant eller ALK-omlejret NSCLC

Inklusionskriterier:

• Histologisk eller cytologisk bekræftet fremskreden (stadium IIIB eller IV) ikke-småcellet lungecancer (NSCLC).

  • ALK-omarrangeret NSCLC: ALK-omlejring som vurderet ved ALK FISH, IHC eller næste generations sekventering (NGS). For ALK FISH skal omlejringer påvises i >15 % af tumorcellerne.
  • EGFR-mutant NSCLC: EGFR-aktiverende genmutation (f.eks. L858R, exon 19 deletion) samt en T790M mutation pr. lokal test.
• Tilstedeværelse af mindst én målbar læsion som defineret af RECIST v1.1. En tidligere bestrålet lokalitetslæsion kan kun tælles som en mållæsion, hvis der er tydelige tegn på progression siden afslutningen af ​​bestrålingen.

• Forudgående behandling med passende tyrosinkinasehæmmere (TKI'er) som følger:

  • ALK-positiv NSCLC (kohorter B og D): Deltagerne skal have udviklet sig på eller efter 1 eller flere næste generations ALK-TKI(er).
  • EGFR-mutant NSCLC (kohorter A og C): Deltagerne skal have udviklet sig på eller efter 1 eller flere tredjegenerations, T790M mutant-selektive EGFR-TKI(er).

• Tidligere krav til systemisk kemoterapi er som følger:

  • Nivolumab plus carboplatin og pemetrexed-arme (kohorter A og B): INGEN forudgående systemisk kemoterapi er tilladt. BEMÆRK: Forudgående adjuverende eller neoadjuverende kemoterapi er tilladt, hvis modtaget mere end 12 måneder før undersøgelsen.
  • Nivolumab plus ipilimumab arme (kohorte C og D): Deltagerne skal have modtaget en platinbaseret kombinationskemoterapi for deres fremskredne lungekræft og enten udviklet sig på/efter denne kemoterapi eller være intolerante. Kun EN linje kemoterapi er tilladt. BEMÆRK: Tidligere adjuverende eller neoadjuverende kemoterapi tæller ikke som en ekstra linje af kemoterapi, hvis modtaget mere end 12 måneder før undersøgelsen.
• Tumorvævsprøve er påkrævet efter deltagerens sidste linje af systemisk terapi (TKI eller kemoterapi). Vævsprøven kan være frisk (kernenål, excisions- eller incisionsbiopsi) eller arkiveret, hvis den er opnået inden for 6 måneder før tilmelding. Der kan ikke have været nogen systemisk terapi administreret efter prøven blev taget. Hvis en vævsprøve er tilgængelig, men det har været > 6 måneder, og der ikke har været nogen mellemliggende terapi, kan den primære investigator godkende prøven efter drøftelse. PD-L1 IHC-testning vil blive udført på tumorvævet, men positivitet på PD-L1 IHC-testen er ikke påkrævet for at deltage i undersøgelsen.
• Klinisk asymptomatiske og stabile metastaser i centralnervesystemet (CNS) er tilladt (inklusive ubehandlede CNS-metastaser), hvis de ikke har krævet stigende doser af steroider eller stabile doser svarende til prednison > 10 mg dagligt inden for 2 uger før studiestart for CNS-symptomer.
• Forudgående palliativ strålebehandling skal være afsluttet mindst 2 uger før studiestart.
• Forsøgspersoner skal have været ude af enhver tidligere systemisk anti-cancerbehandling (inklusive TKI'er) i mindst 5 halveringstider af det pågældende lægemiddel.
• Alder ≥ 18 år.
• ECOG-ydelsesstatus på 0 eller 1.
• Forventet levetid ≥ 12 uger.

• Screeningslaboratorieværdier skal opfylde følgende kriterier:

  • WBC ≥ 2,0 x 109/L
  • Neutrofiler ≥ 1,5 x 109/L
  • Blodplade ≥ 100 x 109/L
  • Hæmoglobin ≥ 9/dL

  • Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN eller beregnet kreatininclearance ved hjælp af Cockcroft-Gaults formel ≥ 50 mL/min.

    • Kvinde CrCl = (140-alder i år) x vægt i kg x 0,85 72 x serumkreatinin i mg/dL
    • Han CrCl = (140 - alder i år) x vægt i kg x 1,00 72 x serumkreatinin i mg/dL
  • Total bilirubin ≤ 1,5 x ULN (undtagen hos patienter med Gilberts syndrom, som kan have total bilirubin < 3,0 mg/dL)
  • ASAT og ALAT ≤ 3,0 x ULN (eller ≤ 5,0 x ULN, hvis levermetastaser er til stede)

• Kvinder i den fødedygtige alder (defineret som en seksuelt moden kvinde, der ikke har gennemgået en hysterektomi eller bilateral oophorektomi eller ikke har været naturligt postmenopausale i mindst 24 på hinanden følgende måneder) skal:

  • Få en negativ serum- eller uringraviditetstest inden for 24 timer før start af forsøgslægemidlet.
  • Må ikke amme.
  • Accepter at bruge og være i stand til at overholde højeffektiv prævention (fejlrate mindre end 1 % pr. år) uden afbrydelse under undersøgelsesbehandling plus 5 halveringstider for nivolumab (halveringstid op til 25 dage) plus 30 dage ( varigheden af ​​ægløsningscyklussen) i i alt 23 uger efter endt behandling. Fuldstændig abstinens er acceptabel, hvis den er i overensstemmelse med patientens foretrukne og sædvanlige livsstil. Periodeabstinens (f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske eller postovulationsmetoder) og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder. Eksempler på ikke-hormonelle svangerskabsforebyggende metoder med en fejlrate på < 1 % om året omfatter bilateral tubal ligering, mandlig sterilisering, hormonimplantater, etableret og korrekt brug af kombinerede orale eller injicerede hormonelle præventionsmidler og visse intrauterine anordninger. Alternativt kan to metoder (f.eks. to barrieremetoder fra mulighederne mellemgulv, cervikal hætte, vaginal svamp og kondom, eller progesteron-kun oral hormonel prævention, hvor hæmning af ægløsning ikke er den primære virkemåde) kombineres for at opnå en fejlprocent på < 1 % om året. Barrieremetoder skal altid suppleres med brug af et sæddræbende middel.
• Mandlige forsøgspersoner er enige om at forblive afholdende eller bruge kondom plus en yderligere præventionsmetode, der resulterer i en fejlrate på <1 % om året under seksuel kontakt med en kvinde i den fødedygtige alder, mens de deltager i undersøgelsen, under dosisafbrydelser og i 31 uger efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen, selvom han har gennemgået en vellykket vasektomi. Afholdenhed er kun acceptabelt, hvis det er i overensstemmelse med patientens foretrukne og sædvanlige livsstil. Periodisk afholdenhed og abstinenser er ikke acceptabelt.
• Emnet har evnen til at forstå og give underskrevet informeret samtykke.
• Forsøgspersonen har vilje og evne til at overholde planlagte besøg, behandlingsplaner, laboratorietests og andre undersøgelsesprocedurer

Ekskluderingskriterier:

• Individer tidligere behandlet med T-celle immunmodulerende antistoffer, herunder anti-CTLA-4, anti-PD-1 og/eller anti-PD-L1 midler.
• Personer med symptomatiske hjernemetastaser, karcinomatøs meningitis, rygmarvskompression eller vanskelige rygsmerter på grund af kompression af destruktiv masse.
• Personer med aktiv, kendt eller mistænkt autoimmun sygdom. Personer med type I-diabetes mellitus, hypothyroidisme, der kun kræver hormonudskiftning, hudlidelser (såsom vitiligo, psoriasis eller alopeci), der ikke kræver systemisk behandling, eller tilstande, der ikke forventes at gentage sig i fravær af en ekstern trigger, har tilladelse til at tilmelde sig.
• Forsøgspersoner med en tilstand, der kræver systemisk behandling med enten kortikosteroider (> 10 mg dagligt prednisonækvivalent) eller anden immunsuppressiv medicin inden for 14 dage efter randomisering (medmindre det bruges til at behandle lægemiddelrelaterede bivirkninger). Inhalerede eller topikale steroider og binyreerstatningssteroiddoser > 10 mg dagligt prednisonækvivalent er tilladt i fravær af aktiv autoimmun sygdom.
• Personer med interstitiel lungesygdom eller interstitiel lungebetændelse, der er symptomatisk eller kan interferere med påvisning eller håndtering af formodet lægemiddelrelateret lungetoksicitet.
• Forsøgspersoner skal være kommet sig over virkningerne af større operationer eller betydelig traumatisk skade mindst 14 dage før screening. Ingen større operation, bortset fra diagnostisk kirurgi, er tilladt inden for 4 uger før behandling i undersøgelsen.
• Samtidig administration af andre kræftbehandlinger end dem, der blev administreret i undersøgelsen.
• Personer med anden aktiv malignitet, der kræver samtidig intervention.
• Kendt historie med testning positiv for humant immundefektvirus (HIV) eller kendt erhvervet immundefektsyndrom (AIDS). HIV-positive deltagere er ikke kvalificerede, fordi disse deltagere har øget risiko for dødelige infektioner, når de behandles med marvsuppressiv terapi, og fordi der er potentiale for farmakokinetiske interaktioner med kombinationsbehandling med antiretroviral behandling og undersøgelseslægemidler.
• Enhver positiv test for hepatitis B-virus eller hepatitis C-virus, der indikerer akut eller kronisk infektion.
• Forsøgspersoner med ≥ grad 2 perifer neuropati ved indskrivning i henhold til National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE).
• Gravide eller ammende kvinder. Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi undersøgelseslægemidlerne (dvs. nivolumab, ipilimumab, carboplatin og pemetrexed) har potentiale for teratogene eller abortfremkaldende virkninger. Da der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til moderens behandling med disse midler, bør amning afbrydes.
• Forsøgspersoner, der i øjeblikket er tilmeldt enhver anden klinisk protokol eller undersøgelsesundersøgelse, der involverer administration af eksperimentel terapi og/eller terapeutisk udstyr eller forsøgslægemiddel.
• Anamnese med allergi eller overfølsomhed over for undersøgelseslægemidler eller deres hjælpestoffer.
• Enhver kendt klinisk signifikant samtidig medicinsk tilstand, laboratorieabnormitet eller psykiatrisk sygdom, som efter investigators mening ville forhindre forsøgspersonen i at deltage i undersøgelsen, udgør en uacceptabel risiko for patienten i denne undersøgelse eller forstyrrer fortolkningen af ​​sikkerhedsresultater .