Nivolumab in Kombination mit Chemotherapie oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab bei fortgeschrittenem EGFR-Mutanten- oder ALK-rearrangiertem NSCLC

Einschlusskriterien:

• Histologisch oder zytologisch bestätigter fortgeschrittener (Stadium IIIB oder IV) nicht-kleinzelliger Lungenkrebs (NSCLC).

  • ALK-rearrangiertes NSCLC: ALK-Rearrangement, wie durch ALK FISH, IHC oder Next-Generation-Sequencing (NGS) beurteilt. Für ALK FISH müssen Rearrangements in >15 % der Tumorzellen nachgewiesen werden.
  • EGFR-mutiertes NSCLC: EGFR-aktivierende Genmutation (z. B. L858R, Exon 19-Deletion) sowie eine T790M-Mutation gemäß lokaler Testung.
• Vorhandensein mindestens einer messbaren Läsion gemäß RECIST v1.1. Eine zuvor bestrahlte Läsion an der Stelle darf nur dann als Zielläsion gezählt werden, wenn es seit Abschluss der Bestrahlung eindeutige Anzeichen für eine Progression gibt.

• Vorbehandlung mit geeigneten Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKIs) wie folgt:

  • ALK-positives NSCLC (Kohorten B und D): Die Teilnehmer müssen auf oder nach 1 oder mehr ALK-TKI(s) der nächsten Generation fortgeschritten sein.
  • EGFR-mutiertes NSCLC (Kohorten A und C): Die Teilnehmer müssen an oder nach 1 oder mehreren Mutanten-selektiven EGFR-TKI(s) der dritten Generation, T790M, fortgeschritten sein.

• Voraussetzungen für eine vorherige systemische Chemotherapie sind:

  • Arme mit Nivolumab plus Carboplatin und Pemetrexed (Kohorten A und B): Es ist KEINE vorherige systemische Chemotherapie erlaubt. HINWEIS: Eine vorherige adjuvante oder neoadjuvante Chemotherapie ist erlaubt, wenn sie mehr als 12 Monate vor der Studie erhalten wurde.
  • Nivolumab plus Ipilimumab-Arme (Kohorten C und D): Die Teilnehmer müssen eine platinbasierte Kombinationschemotherapie für ihren fortgeschrittenen Lungenkrebs erhalten haben und entweder unter/nach dieser Chemotherapie Fortschritte gemacht haben oder intolerant sein. Es ist nur EINE Chemotherapielinie erlaubt. HINWEIS: Eine vorherige adjuvante oder neoadjuvante Chemotherapie zählt nicht als zusätzliche Chemotherapielinie, wenn sie mehr als 12 Monate vor der Studie erhalten wurde.
• Eine Tumorgewebeprobe ist nach der letzten systemischen Therapielinie des Teilnehmers (TKI oder Chemotherapie) erforderlich. Die Gewebeprobe kann frisch sein (Kernnadel-, Exzisions- oder Inzisionsbiopsie) oder aus dem Archiv stammen, wenn sie innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung entnommen wurde. Nach Erhalt der Probe kann keine systemische Therapie verabreicht worden sein. Wenn eine Gewebeprobe verfügbar ist, diese aber > 6 Monate zurückliegt und keine intervenierende Therapie erfolgt ist, kann der Hauptprüfarzt die Probe nach Diskussion genehmigen. PD-L1-IHC-Tests werden am Tumorgewebe durchgeführt, aber ein positiver PD-L1-IHC-Test ist nicht erforderlich, um an der Studie teilnehmen zu können.
• Klinisch asymptomatische und stabile Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS) sind zulässig (einschließlich unbehandelter ZNS-Metastasen), wenn sie keine steigenden Dosen von Steroiden oder stabile Dosen entsprechend Prednison > 10 mg täglich innerhalb von 2 Wochen vor Studieneintritt wegen ZNS-Symptomen erfordert haben.
• Eine vorherige palliative Strahlentherapie muss mindestens 2 Wochen vor Studieneintritt abgeschlossen sein.
• Die Probanden müssen für mindestens 5 Halbwertszeiten dieses Arzneimittels keine vorherige systemische Krebsbehandlung (einschließlich TKIs) erhalten haben.
• Alter ≥ 18 Jahre alt.
• ECOG-Leistungsstatus von 0 oder 1.
• Lebenserwartung ≥ 12 Wochen.

• Screening-Laborwerte müssen folgende Kriterien erfüllen:

  • WBC ≥ 2,0 x 109/l
  • Neutrophile ≥ 1,5 x 109/l
  • Blutplättchen ≥ 100 x 109/l
  • Hämoglobin ≥ 9/dl

  • Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN oder berechnete Kreatinin-Clearance unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Formel ≥ 50 ml/min

    • Weibliches CrCl = (140-Alter in Jahren) x Gewicht in kg x 0,85 72 x Serum-Kreatinin in mg/dL
    • Männliche CrCl = (140 – Alter in Jahren) x Gewicht in kg x 1,00 72 x Serum-Kreatinin in mg/dL
  • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x ULN (außer bei Patienten mit Gilbert-Syndrom, die Gesamtbilirubin < 3,0 mg/dl haben können)
  • AST und ALT ≤ 3,0 x ULN (oder ≤ 5,0 x ULN bei Vorliegen von Lebermetastasen)

• Frauen im gebärfähigen Alter (definiert als geschlechtsreife Frau, die sich keiner Hysterektomie oder bilateralen Ovarektomie unterzogen hat oder seit mindestens 24 aufeinanderfolgenden Monaten nicht auf natürliche Weise postmenopausal war) muss:

  • Haben Sie einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest, der innerhalb von 24 Stunden vor Beginn des Prüfpräparats erhalten wurde.
  • Nicht stillen.
  • Zustimmung zur Anwendung und Einhaltung einer hochwirksamen Empfängnisverhütung (Versagensrate von weniger als 1 % pro Jahr) ohne Unterbrechung während der Studienbehandlung plus 5 Halbwertszeiten von Nivolumab (Halbwertszeit bis zu 25 Tage) plus 30 Tage ( Dauer des Ovulationszyklus) für insgesamt 23 Wochen nach Abschluss der Behandlung. Eine vollständige Abstinenz ist akzeptabel, wenn sie dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Patienten entspricht. Periodenabstinenz (z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermale oder Postovulationsmethoden) und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden. Beispiele für nicht-hormonelle Verhütungsmethoden mit einer Misserfolgsrate von < 1 % pro Jahr sind bilaterale Tubenligatur, Sterilisation beim Mann, Hormonimplantate, etablierte und ordnungsgemäße Anwendung von kombinierten oralen oder injizierten hormonellen Kontrazeptiva und bestimmte Intrauterinpessaren. Alternativ können zwei Methoden (z. B. zwei Barrieremethoden aus den Optionen Diaphragma, Portiokappe, Vaginalschwamm und Kondom oder orale hormonale Verhütung nur mit Progesteron, bei der die Ovulationshemmung nicht die primäre Wirkungsweise ist) kombiniert werden, um a Ausfallrate von < 1 % pro Jahr. Barrieremethoden müssen immer durch den Einsatz eines Spermizids ergänzt werden.
• Männliche Probanden stimmen zu, abstinent zu bleiben oder ein Kondom plus eine zusätzliche Verhütungsmethode zu verwenden, die zu einer Misserfolgsrate von <1 % pro Jahr beim sexuellen Kontakt mit einer Frau im gebärfähigen Alter während der Teilnahme an der Studie, während Einnahmeunterbrechungen und für 31 Wochen führt nach der letzten Dosis des Studienmedikaments, selbst wenn er sich einer erfolgreichen Vasektomie unterzogen hat. Abstinenz ist nur dann akzeptabel, wenn sie dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Patienten entspricht. Periodische Abstinenz und Entzug sind nicht akzeptabel.
• Das Subjekt hat die Fähigkeit, eine unterzeichnete Einverständniserklärung zu verstehen und abzugeben.
• Der Proband hat die Bereitschaft und Fähigkeit, geplante Besuche, Behandlungspläne, Labortests und andere Studienverfahren einzuhalten

Ausschlusskriterien:

• Patienten, die zuvor mit immunmodulierenden T-Zell-Antikörpern behandelt wurden, einschließlich Anti-CTLA-4-, Anti-PD-1- und/oder Anti-PD-L1-Mitteln.
• Patienten mit symptomatischen Hirnmetastasen, karzinomatöser Meningitis, Kompression des Rückenmarks oder hartnäckigen Rückenschmerzen aufgrund der Kompression einer destruktiven Masse.
• Probanden mit aktiver, bekannter oder vermuteter Autoimmunerkrankung. Probanden mit Typ-I-Diabetes mellitus, Hypothyreose, die nur einen Hormonersatz erfordern, Hauterkrankungen (wie Vitiligo, Psoriasis oder Alopezie), die keine systemische Behandlung erfordern, oder Erkrankungen, von denen nicht erwartet wird, dass sie ohne einen externen Auslöser wieder auftreten, dürfen teilnehmen.
• Patienten mit einer Erkrankung, die innerhalb von 14 Tagen nach der Randomisierung eine systemische Behandlung mit entweder Kortikosteroiden (> 10 mg Prednisonäquivalent pro Tag) oder anderen immunsuppressiven Medikamenten erfordert (sofern sie nicht zur Behandlung von unerwünschten Ereignissen im Zusammenhang mit Prüfpräparaten verwendet werden). Inhalative oder topische Steroide und Nebennierenersatz-Steroiddosen von > 10 mg Prednisonäquivalent pro Tag sind erlaubt, wenn keine aktive Autoimmunerkrankung vorliegt.
• Patienten mit interstitieller Lungenerkrankung oder interstitieller Pneumonitis, die symptomatisch ist oder die Erkennung oder Behandlung einer vermuteten arzneimittelbedingten Lungentoxizität beeinträchtigen kann.
• Die Probanden müssen sich mindestens 14 Tage vor dem Screening von den Auswirkungen einer größeren Operation oder einer signifikanten traumatischen Verletzung erholt haben. Innerhalb von 4 Wochen vor der Behandlung in der Studie ist außer diagnostischen Operationen kein größerer chirurgischer Eingriff zulässig.
• Gleichzeitige Verabreichung von anderen Krebstherapien als denen, die in der Studie verabreicht wurden.
• Patienten mit anderen aktiven malignen Erkrankungen, die eine gleichzeitige Intervention erfordern.
• Bekannte Vorgeschichte positiver Tests auf das humane Immunschwächevirus (HIV) oder bekanntes erworbenes Immunschwächesyndrom (AIDS). HIV-positive Teilnehmer sind nicht teilnahmeberechtigt, da für diese Teilnehmer ein erhöhtes Risiko für tödliche Infektionen besteht, wenn sie mit einer Knochenmark-suppressiven Therapie behandelt werden, und weil das Potenzial für pharmakokinetische Wechselwirkungen mit der antiretroviralen Kombinationstherapie und den Studienmedikamenten besteht.
• Jeder positive Test auf Hepatitis-B-Virus oder Hepatitis-C-Virus, der auf eine akute oder chronische Infektion hinweist.
• Patienten mit peripherer Neuropathie ≥ Grad 2 bei der Registrierung gemäß den Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) des National Cancer Institute.
• Schwangere oder stillende Frauen. Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da die Studienmedikamente (d. h. Nivolumab, Ipilimumab, Carboplatin und Pemetrexed) das Potenzial für teratogene oder abortive Wirkungen haben. Da nach der Behandlung der Mutter mit diesen Wirkstoffen ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen abgebrochen werden.
• Probanden, die derzeit an einem anderen klinischen Protokoll oder einer anderen Untersuchungsstudie teilnehmen, die die Verabreichung einer experimentellen Therapie und/oder therapeutischer Geräte oder Prüfpräparate beinhaltet.
• Vorgeschichte von Allergien oder Überempfindlichkeit gegen Studienmedikamente oder deren Hilfsstoffe.
• Alle bekannten klinisch signifikanten Begleiterkrankungen, Laboranomalien oder psychiatrischen Erkrankungen, die nach Ansicht des Prüfarztes den Probanden von der Teilnahme an der Studie abhalten, ein inakzeptables Risiko für den Patienten in dieser Studie darstellen oder die Interpretation der Sicherheitsergebnisse beeinträchtigen würden .