Nivolumab en association avec la chimiothérapie, ou Nivolumab en association avec l'ipilimumab, dans le CPNPC EGFR-mutant avancé ou réarrangé ALK

Critère d'intégration:

• Cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC) avancé confirmé histologiquement ou cytologiquement (stade IIIB ou IV).

  • NSCLC ALK réarrangé : réarrangement ALK tel qu'évalué par ALK FISH, IHC ou séquençage de nouvelle génération (NGS). Pour ALK FISH, les réarrangements doivent être détectés dans > 15 % des cellules tumorales.
  • NSCLC mutant EGFR : mutation du gène activant l'EGFR (par exemple, L858R, suppression de l'exon 19) ainsi qu'une mutation T790M par test local.
• Présence d'au moins une lésion mesurable telle que définie par RECIST v1.1. Une lésion de site précédemment irradiée ne peut être considérée comme une lésion cible que s'il existe des signes clairs de progression depuis la fin de l'irradiation.

• Traitement antérieur avec des inhibiteurs de la tyrosine kinase (ITK) appropriés comme suit :

  • NSCLC ALK-positif (cohortes B et D) : les participants doivent avoir progressé sur ou après 1 ou plusieurs ALK-TKI de nouvelle génération.
  • NSCLC mutant EGFR (cohortes A et C) : les participants doivent avoir progressé sur ou après 1 ou plusieurs EGFR-TKI sélectifs pour le mutant T790M de troisième génération.

• Les exigences préalables en matière de chimiothérapie systémique sont les suivantes :

  • Bras nivolumab plus carboplatine et pemetrexed (cohortes A et B) : AUCUNE chimiothérapie systémique antérieure n'est autorisée. REMARQUE : Une chimiothérapie adjuvante ou néoadjuvante antérieure est autorisée si elle a été reçue plus de 12 mois avant l'étude.
  • Bras nivolumab plus ipilimumab (cohortes C et D) : les participants doivent avoir reçu une chimiothérapie combinée à base de platine pour leur cancer du poumon avancé et avoir progressé pendant/après cette chimiothérapie ou être intolérants. Une seule ligne de chimiothérapie est autorisée. REMARQUE : Une chimiothérapie adjuvante ou néoadjuvante antérieure ne compte pas comme une ligne de chimiothérapie supplémentaire si elle a été reçue plus de 12 mois avant l'étude.
• Un échantillon de tissu tumoral est requis après la dernière ligne de traitement systémique du participant (TKI ou chimiothérapie). L'échantillon de tissu peut être frais (aiguille centrale, biopsie excisionnelle ou incisionnelle) ou archivé s'il est obtenu dans les 6 mois précédant l'inscription. Aucune thérapie systémique ne peut avoir été administrée après l'obtention de l'échantillon. Si un échantillon de tissu est disponible mais que cela fait > 6 mois et qu'il n'y a pas eu de traitement intermédiaire, l'investigateur principal peut approuver l'échantillon après discussion. Le test IHC PD-L1 sera effectué sur le tissu tumoral, mais la positivité du test IHC PD-L1 n'est pas nécessaire pour s'inscrire à l'étude.
• Les métastases du système nerveux central (SNC) cliniquement asymptomatiques et stables sont autorisées (y compris les métastases du SNC non traitées) si elles n'ont pas nécessité des doses croissantes de stéroïdes ou des doses stables équivalentes à la prednisone > 10 mg par jour dans les 2 semaines précédant l'entrée à l'étude pour des symptômes du SNC.
• La radiothérapie palliative antérieure doit avoir été effectuée au moins 2 semaines avant l'entrée à l'étude.
• Les sujets doivent avoir cessé tout traitement anticancéreux systémique antérieur (y compris les TKI) pendant au moins 5 demi-vies de ce médicament.
• Âge ≥ 18 ans.
• Statut de performance ECOG de 0 ou 1.
• Espérance de vie ≥ 12 semaines.

• Les valeurs de laboratoire de dépistage doivent répondre aux critères suivants :

  • GB ≥ 2,0 x 109/L
  • Neutrophiles ≥ 1,5 x 109/L
  • Plaquette ≥ 100 x 109/L
  • Hémoglobine ≥ 9/dL

  • Créatinine sérique ≤ 1,5 x LSN ou clairance de la créatinine calculée à l'aide de la formule Cockcroft-Gault ≥ 50 mL/min

    • ClCr femelle = (140-âge en années) x poids en kg x 0,85 72 x créatinine sérique en mg/dL
    • Homme CrCl = (140 - âge en années) x poids en kg x 1,00 72 x créatinine sérique en mg/dL
  • Bilirubine totale ≤ 1,5 x LSN (sauf chez les patients atteints du syndrome de Gilbert qui peuvent avoir une bilirubine totale < 3,0 mg/dL)
  • AST et ALT ≤ 3,0 x LSN (ou ≤ 5,0 x LSN si des métastases hépatiques sont présentes)

• Les femmes en âge de procréer (définies comme une femme sexuellement mature qui n'a pas subi d'hystérectomie ou d'ovariectomie bilatérale ou qui n'ont pas été naturellement ménopausées pendant au moins 24 mois consécutifs) doivent :

  • Avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif obtenu dans les 24 heures précédant le début du médicament expérimental.
  • Ne pas allaiter.
  • Accepter d'utiliser et être en mesure de respecter une contraception hautement efficace (taux d'échec inférieur à 1 % par an) sans interruption pendant le traitement de l'étude plus 5 demi-vies de nivolumab (demi-vie jusqu'à 25 jours) plus 30 jours ( durée du cycle ovulatoire) pour un total de 23 semaines après la fin du traitement. L'abstinence complète est acceptable si elle est conforme au mode de vie préféré et habituel du patient. L'abstinence menstruelle (par exemple, calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques ou post-ovulation) et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables. Les exemples de méthodes contraceptives non hormonales avec un taux d'échec < 1 % par an comprennent la ligature bilatérale des trompes, la stérilisation masculine, les implants hormonaux, l'utilisation établie et appropriée de contraceptifs hormonaux combinés oraux ou injectés et certains dispositifs intra-utérins. Alternativement, deux méthodes (par exemple, deux méthodes de barrière parmi les options de diaphragme, cape cervicale, éponge vaginale et préservatif, ou contraception hormonale orale à progestérone seule où l'inhibition de l'ovulation n'est pas le principal mode d'action) peuvent être combinées pour obtenir un taux d'échec < 1% par an. Les méthodes barrières doivent toujours être complétées par l'utilisation d'un spermicide.
• Les sujets masculins acceptent de rester abstinents ou d'utiliser un préservatif plus une méthode contraceptive supplémentaire qui entraînent un taux d'échec < 1 % par an lors d'un contact sexuel avec une femme en âge de procréer tout en participant à l'étude, pendant les interruptions de dose et pendant 31 semaines après la dernière dose du traitement à l'étude, même s'il a subi une vasectomie réussie. L'abstinence n'est acceptable que si elle est conforme au mode de vie préféré et habituel du patient. L'abstinence et le retrait périodiques ne sont pas acceptables.
• Le sujet a la capacité de comprendre et de fournir un consentement éclairé signé.
• Le sujet a la volonté et la capacité de se conformer aux visites prévues, aux plans de traitement, aux tests de laboratoire et aux autres procédures d'étude

Critère d'exclusion:

• Sujets précédemment traités avec des anticorps immunomodulateurs des lymphocytes T, y compris des agents anti-CTLA-4, anti-PD-1 et/ou anti-PD-L1.
• Sujets présentant des métastases cérébrales symptomatiques, une méningite carcinomateuse, une compression de la moelle épinière ou des maux de dos insolubles dus à la compression d'une masse destructrice.
• Sujets atteints d'une maladie auto-immune active, connue ou suspectée. Les sujets atteints de diabète sucré de type I, d'hypothyroïdie nécessitant uniquement un remplacement hormonal, de troubles cutanés (tels que le vitiligo, le psoriasis ou l'alopécie) ne nécessitant pas de traitement systémique, ou d'affections qui ne devraient pas se reproduire en l'absence d'un déclencheur externe sont autorisés à s'inscrire.
• - Sujets présentant une affection nécessitant un traitement systémique avec des corticostéroïdes (> 10 mg d'équivalent prednisone par jour) ou d'autres médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours suivant la randomisation (sauf s'ils sont utilisés pour traiter les événements indésirables liés au médicament expérimental). Les stéroïdes inhalés ou topiques et les doses de stéroïdes de remplacement surrénalien > 10 mg d'équivalent quotidien de prednisone sont autorisés en l'absence de maladie auto-immune active.
• - Sujets atteints d'une maladie pulmonaire interstitielle ou d'une pneumonite interstitielle symptomatique ou pouvant interférer avec la détection ou la prise en charge d'une suspicion de toxicité pulmonaire liée au médicament.
• Les sujets doivent s'être remis des effets d'une intervention chirurgicale majeure ou d'une blessure traumatique importante au moins 14 jours avant le dépistage. Aucune chirurgie majeure, autre qu'une chirurgie diagnostique, n'est autorisée dans les 4 semaines précédant le traitement dans l'étude.
• Co-administration de thérapies anticancéreuses autres que celles administrées dans l'étude.
• Sujets atteints d'une autre tumeur maligne active nécessitant une intervention concomitante.
• Antécédents connus de tests positifs pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou le syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA) connu. Les participants séropositifs ne sont pas éligibles car ils présentent un risque accru d'infections mortelles lorsqu'ils sont traités avec un traitement anti-médullaire, et parce qu'il existe un potentiel d'interactions pharmacocinétiques avec la combinaison de thérapie antirétrovirale et de médicaments à l'étude.
• Tout test positif pour le virus de l'hépatite B ou le virus de l'hépatite C indiquant une infection aiguë ou chronique.
• - Sujets atteints de neuropathie périphérique de grade ≥ 2 lors de l'inscription selon les critères de terminologie communs du National Cancer Institute pour les événements indésirables (NCI CTCAE).
• Femmes enceintes ou allaitantes. Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car les médicaments à l'étude (c'est-à-dire nivolumab, ipilimumab, carboplatine et pemetrexed) peuvent avoir des effets tératogènes ou abortifs. Étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'événements indésirables chez les nourrissons allaités secondaires au traitement de la mère par ces agents, l'allaitement doit être interrompu.
• Sujets actuellement inscrits à tout autre protocole clinique ou essai expérimental impliquant l'administration d'une thérapie expérimentale et/ou de dispositifs thérapeutiques, ou d'un médicament expérimental.
• Antécédents d'allergie ou d'hypersensibilité à l'un des médicaments à l'étude ou à leurs excipients.
• Toute condition médicale concomitante cliniquement significative, anomalie de laboratoire ou maladie psychiatrique qui, de l'avis de l'investigateur, empêcherait le sujet de participer à l'étude, poserait un risque inacceptable pour le patient dans cette étude ou interférerait avec l'interprétation des résultats de sécurité .