Nivolumab em Combinação com Quimioterapia, ou Nivolumab em Combinação com Ipilimumab, em NSCLC EGFR-Mutante Avançado ou ALK-Rearranjado

Critério de inclusão:

• Câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC) avançado histologicamente ou citologicamente confirmado (estágio IIIB ou IV).

  • NSCLC com rearranjo de ALK: rearranjo de ALK conforme avaliado por ALK FISH, IHC ou sequenciamento de próxima geração (NGS). Para ALK FISH, rearranjos devem ser detectados em >15% das células tumorais.
  • NSCLC mutante do EGFR: mutação do gene ativador do EGFR (por exemplo, L858R, deleção do exon 19), bem como uma mutação T790M por teste local.
• Presença de pelo menos uma lesão mensurável conforme definido pelo RECIST v1.1. Uma lesão no local previamente irradiada só pode ser contada como uma lesão-alvo se houver sinal claro de progressão desde o término da irradiação.

• Tratamento prévio com inibidores de tirosina quinase (TKIs) apropriados como segue:

  • ALK-positivo NSCLC (coortes B e D): Os participantes devem ter progredido em ou após 1 ou mais ALK-TKI(s) de próxima geração.
  • NSCLC mutante do EGFR (coortes A e C): os participantes devem ter progredido em ou após 1 ou mais EGFR-TKI(s) seletivos para o mutante T790M de terceira geração.

• Os requisitos prévios de quimioterapia sistêmica são os seguintes:

  • Nivolumab mais carboplatina e braços pemetrexed (coortes A e B): NÃO é permitida quimioterapia sistémica prévia. NOTA: A quimioterapia adjuvante ou neoadjuvante prévia é permitida se recebida mais de 12 meses antes do estudo.
  • Grupos nivolumab mais ipilimumab (coortes C e D): Os participantes devem ter recebido uma quimioterapia de combinação à base de platina para o câncer de pulmão avançado e progrediram durante/após esta quimioterapia ou são intolerantes. Apenas UMA linha de quimioterapia é permitida. NOTA: A quimioterapia adjuvante ou neoadjuvante anterior não conta como uma linha adicional de quimioterapia se recebida mais de 12 meses antes do estudo.
• A amostra de tecido tumoral é necessária após a última linha de terapia sistêmica do participante (TKI ou quimioterapia). A amostra de tecido pode ser fresca (agulha grossa, biópsia excisional ou incisional) ou arquivada, se obtida dentro de 6 meses antes da inscrição. Não pode ter havido terapia sistêmica administrada após a obtenção da amostra. Se uma amostra de tecido estiver disponível, mas já se passaram > 6 meses e não houve intervenção terapêutica, o Investigador Principal pode aprovar a amostra após discussão. O teste PD-L1 IHC será realizado no tecido tumoral, mas a positividade no teste PD-L1 IHC não é necessária para se inscrever no estudo.
• Metástases do sistema nervoso central (SNC) clinicamente assintomáticas e estáveis ​​são permitidas (incluindo metástases do SNC não tratadas) se não tiverem exigido doses crescentes de esteróides ou doses estáveis ​​equivalentes a prednisona > 10 mg por dia dentro de 2 semanas antes da entrada no estudo para sintomas do SNC.
• A radioterapia paliativa anterior deve ter sido concluída pelo menos 2 semanas antes da entrada no estudo.
• Os indivíduos devem estar fora de qualquer tratamento anticancerígeno sistêmico anterior (incluindo TKIs) por pelo menos 5 meias-vidas desse medicamento.
• Idade ≥ 18 anos.
• Status de desempenho ECOG de 0 ou 1.
• Expectativa de vida ≥ 12 semanas.

• Os valores laboratoriais de triagem devem atender aos seguintes critérios:

  • WBC ≥ 2,0 x 109/L
  • Neutrófilos ≥ 1,5 x 109/L
  • Plaquetas ≥ 100 x 109/L
  • Hemoglobina ≥ 9/dL

  • Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN ou depuração de creatinina calculada usando a fórmula de Cockcroft-Gault ≥ 50 mL/min

    • Feminino CrCl = (idade de 140 anos) x peso em kg x 0,85 72 x creatinina sérica em mg/dL
    • CrCl masculino = (140 - idade em anos) x peso em kg x 1,00 72 x creatinina sérica em mg/dL
  • Bilirrubina total ≤ 1,5 x LSN (exceto em pacientes com síndrome de Gilbert que podem ter bilirrubina total < 3,0 mg/dL)
  • AST e ALT ≤ 3,0 x LSN (ou ≤ 5,0 x LSN se houver metástases hepáticas)

• Mulheres com potencial para engravidar (definidas como mulheres sexualmente maduras que não foram submetidas a histerectomia ou ooforectomia bilateral ou não estão naturalmente na pós-menopausa por pelo menos 24 meses consecutivos) devem:

  • Ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo obtido dentro de 24 horas antes de iniciar o medicamento experimental.
  • Não estar amamentando.
  • Concordar em usar e ser capaz de cumprir contracepção altamente eficaz (taxa de falha inferior a 1% ao ano) sem interrupção durante o tratamento do estudo mais 5 meias-vidas de nivolumab (meia-vida de até 25 dias) mais 30 dias ( duração do ciclo ovulatório) por um total de 23 semanas após o término do tratamento. A abstinência completa é aceitável se estiver de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do paciente. A abstinência menstrual (por exemplo, calendário, métodos de ovulação, sintotérmicos ou pós-ovulatórios) e a retirada não são métodos contraceptivos aceitáveis. Exemplos de métodos contraceptivos não hormonais com uma taxa de falha < 1% ao ano incluem laqueadura bilateral, esterilização masculina, implantes hormonais, uso adequado e estabelecido de contraceptivos hormonais orais ou injetáveis ​​combinados e certos dispositivos intrauterinos. Alternativamente, dois métodos (p. taxa de falha < 1% ao ano. Os métodos de barreira devem sempre ser complementados com o uso de um espermicida.
• Indivíduos do sexo masculino concordam em permanecer abstinentes ou usar um preservativo mais um método anticoncepcional adicional que resulte em uma taxa de falha de <1% ao ano durante o contato sexual com uma mulher com potencial para engravidar durante a participação no estudo, durante as interrupções da dose e por 31 semanas após a última dose do tratamento do estudo, mesmo que tenha sido submetido a uma vasectomia bem-sucedida. A abstinência só é aceitável se estiver de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do paciente. Abstinência periódica e abstinência não são aceitáveis.
• O sujeito tem a capacidade de entender e fornecer consentimento informado assinado.
• O sujeito tem vontade e capacidade de cumprir consultas agendadas, planos de tratamento, exames laboratoriais e outros procedimentos do estudo

Critério de exclusão:

• Sujeitos previamente tratados com anticorpos imunomoduladores de células T, incluindo agentes anti-CTLA-4, anti-PD-1 e/ou anti-PD-L1.
• Indivíduos com metástases cerebrais sintomáticas, meningite carcinomatosa, compressão da medula espinhal ou dor nas costas intratável devido à compressão de massa destrutiva.
• Indivíduos com doença autoimune ativa, conhecida ou suspeita. Indivíduos com diabetes mellitus tipo I, hipotireoidismo que requer apenas reposição hormonal, doenças de pele (como vitiligo, psoríase ou alopecia) que não requerem tratamento sistêmico ou condições cuja recorrência não é esperada na ausência de um gatilho externo podem se inscrever.
• Indivíduos com uma condição que requeira tratamento sistêmico com corticosteróides (> 10 mg diários equivalentes a prednisona) ou outros medicamentos imunossupressores dentro de 14 dias após a randomização (a menos que usados ​​para tratar eventos adversos relacionados a medicamentos em investigação). Esteroides inalatórios ou tópicos e doses de esteroides de reposição adrenal > 10 mg diários equivalentes à prednisona são permitidos na ausência de doença autoimune ativa.
• Indivíduos com doença pulmonar intersticial ou pneumonite intersticial que seja sintomática ou possa interferir na detecção ou tratamento de suspeita de toxicidade pulmonar relacionada a drogas.
• Os indivíduos devem ter se recuperado dos efeitos de uma grande cirurgia ou lesão traumática significativa pelo menos 14 dias antes da triagem. Nenhuma cirurgia de grande porte, além da cirurgia de diagnóstico, é permitida dentro de 4 semanas antes do tratamento no estudo.
• Coadministração de terapias anticancerígenas diferentes daquelas administradas no estudo.
• Indivíduos com outras malignidades ativas que requerem intervenção concomitante.
• História conhecida de teste positivo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS). Participantes HIV-positivos são inelegíveis porque estes participantes correm maior risco de infecções letais quando tratados com terapia supressora da medula e porque existe o potencial para interações farmacocinéticas com terapia antirretroviral combinada e drogas do estudo.
• Qualquer teste positivo para o vírus da hepatite B ou vírus da hepatite C indicando infecção aguda ou crônica.
• Indivíduos com neuropatia periférica de grau ≥ 2 na inscrição de acordo com os Critérios Comuns de Terminologia do National Cancer Institute para Eventos Adversos (NCI CTCAE).
• Mulheres grávidas ou lactantes. As mulheres grávidas são excluídas deste estudo porque os medicamentos do estudo (ou seja, nivolumab, ipilimumab, carboplatina e pemetrexede) têm potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com esses agentes, a amamentação deve ser descontinuada.
• Indivíduos atualmente inscritos em qualquer outro protocolo clínico ou ensaio experimental que envolva a administração de terapia experimental e/ou dispositivos terapêuticos ou medicamento experimental.
• Histórico de alergia ou hipersensibilidade a qualquer medicamento do estudo ou seus excipientes.
• Qualquer condição médica concomitante clinicamente significativa, anormalidade laboratorial ou doença psiquiátrica que, na opinião do investigador, impeça o sujeito de participar do estudo, represente um risco inaceitável para o paciente neste estudo ou interfira na interpretação dos resultados de segurança .