Niwolumab w skojarzeniu z chemioterapią lub niwolumab w skojarzeniu z ipilimumabem w zaawansowanym NSCLC z mutacją EGFR lub rearanżacją ALK

Kryteria przyjęcia:

• Potwierdzony histologicznie lub cytologicznie zaawansowany (stadium IIIB lub IV) niedrobnokomórkowy rak płuca (NSCLC).

  • NSCLC z rearanżacją ALK: rearanżacja ALK oceniana za pomocą ALK FISH, IHC lub sekwencjonowania nowej generacji (NGS). W przypadku ALK FISH rearanżacje muszą być wykryte w > 15% komórek nowotworowych.
  • NSCLC z mutacją EGFR: mutacja genu aktywującego EGFR (np. L858R, delecja egzonu 19), jak również mutacja T790M według lokalnych testów.
• Obecność co najmniej jednej mierzalnej zmiany, zgodnie z definicją RECIST v1.1. Uprzednio naświetlana zmiana miejsca może być liczona jako zmiana docelowa tylko wtedy, gdy od zakończenia napromieniania widoczne są wyraźne oznaki progresji.

• Wcześniejsze leczenie odpowiednimi inhibitorami kinazy tyrozynowej (TKI) w następujący sposób:

  • ALK-dodatni NSCLC (kohorty B i D): Uczestnicy muszą mieć progresję po 1 lub więcej ALK-TKI nowej generacji.
  • NSCLC z mutacją EGFR (kohorty A i C): Uczestnicy muszą mieć progresję po 1 lub więcej EGFR-TKI trzeciej generacji T790M wybiórczych z mutacją.

• Wcześniejsze wymagania dotyczące chemioterapii ogólnoustrojowej są następujące:

  • Niwolumab z karboplatyną i pemetreksedem (kohorty A i B): NIE jest dozwolona wcześniejsza chemioterapia ogólnoustrojowa. UWAGA: Wcześniejsza chemioterapia adjuwantowa lub neoadiuwantowa jest dozwolona, ​​jeśli została podana wcześniej niż 12 miesięcy przed badaniem.
  • Grupy niwolumab plus ipilimumab (kohorty C i D): Uczestnicy musieli otrzymać chemioterapię skojarzoną opartą na platynie z powodu zaawansowanego raka płuca i albo nastąpiła progresja w trakcie lub po tej chemioterapii, albo nie tolerują. Dozwolona jest tylko JEDNA linia chemioterapii. UWAGA: Wcześniejsza chemioterapia adjuwantowa lub neoadiuwantowa nie liczy się jako dodatkowa linia chemioterapii, jeśli została podana wcześniej niż 12 miesięcy przed badaniem.
• Próbka tkanki nowotworowej jest wymagana po ostatniej linii leczenia systemowego uczestnika (TKI lub chemioterapia). Próbka tkanki może być świeża (biopsja gruboigłowa, wycięcie lub biopsja nacięcia) lub archiwalna, jeśli została pobrana w ciągu 6 miesięcy przed rejestracją. Po pobraniu próbki nie mogło być stosowane żadne leczenie ogólnoustrojowe. Jeśli próbka tkanki jest dostępna, ale minęło więcej niż 6 miesięcy i nie zastosowano terapii interwencyjnej, główny badacz może zatwierdzić próbkę po omówieniu. Test PD-L1 IHC zostanie przeprowadzony na tkance guza, ale pozytywny wynik testu PD-L1 IHC nie jest wymagany do zakwalifikowania do badania.
• Klinicznie bezobjawowe i stabilne przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) są dozwolone (w tym nieleczone przerzuty do OUN), jeśli nie wymagały zwiększania dawek steroidów lub stałych dawek równoważnych prednizonowi > 10 mg na dobę w ciągu 2 tygodni przed włączeniem do badania z powodu objawów ze strony OUN.
• Wcześniejsza paliatywna radioterapia musi być zakończona co najmniej 2 tygodnie przed włączeniem do badania.
• Pacjenci muszą być odstawieni od jakiegokolwiek wcześniejszego ogólnoustrojowego leczenia przeciwnowotworowego (w tym TKI) przez co najmniej 5 okresów półtrwania tego leku.
• Wiek ≥ 18 lat.
• Stan wydajności ECOG 0 lub 1.
• Oczekiwana długość życia ≥ 12 tygodni.

• Przesiewowe wartości laboratoryjne muszą spełniać następujące kryteria:

  • WBC ≥ 2,0 x 109/l
  • Neutrofile ≥ 1,5 x 109/l
  • Płytki krwi ≥ 100 x 109/l
  • Hemoglobina ≥ 9/dl

  • Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 x GGN lub klirens kreatyniny obliczony za pomocą wzoru Cockcrofta-Gaulta ≥ 50 ml/min

    • CrCl u kobiet = (140-wiek w latach) x masa ciała w kg x 0,85 72 x kreatynina w surowicy w mg/dl
    • CrCl u mężczyzn = (140 - wiek w latach) x masa ciała w kg x 1,00 72 x kreatynina w surowicy w mg/dl
  • Stężenie bilirubiny całkowitej ≤ 1,5 x GGN (z wyjątkiem pacjentów z zespołem Gilberta, u których stężenie bilirubiny całkowitej może wynosić < 3,0 mg/dl)
  • AspAT i AlAT ≤ 3,0 x GGN (lub ≤ 5,0 x GGN, jeśli obecne są przerzuty do wątroby)

• Kobiety w wieku rozrodczym (zdefiniowane jako dojrzała seksualnie kobieta, która nie przeszła histerektomii lub obustronnego wycięcia jajników lub nie była naturalnie po menopauzie przez co najmniej 24 kolejne miesiące) musi:

  • Uzyskać ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu w ciągu 24 godzin przed rozpoczęciem podawania badanego leku.
  • Nie karmić piersią.
  • Zgodzić się na stosowanie i być w stanie przestrzegać wysoce skutecznej antykoncepcji (wskaźnik niepowodzeń poniżej 1% rocznie) bez przerw podczas leczenia badanego plus 5 okresów półtrwania niwolumabu (okres półtrwania do 25 dni) plus 30 dni ( czas trwania cyklu owulacyjnego) łącznie przez 23 tygodnie po zakończeniu leczenia. Całkowita abstynencja jest dopuszczalna, jeśli jest zgodna z preferowanym i zwyczajowym stylem życia pacjenta. Okresowa abstynencja (np. metody kalendarzowe, owulacyjne, objawowo-termiczne lub poowulacyjne) oraz odstawienie nie są dopuszczalnymi metodami antykoncepcji. Przykłady niehormonalnych metod antykoncepcji, których odsetek niepowodzeń wynosi < 1% rocznie, obejmują obustronne podwiązanie jajowodów, sterylizację męską, implanty hormonalne, ustalone i właściwe stosowanie złożonych doustnych lub wstrzykiwanych hormonalnych środków antykoncepcyjnych oraz niektóre wkładki wewnątrzmaciczne. Alternatywnie można połączyć dwie metody (np. dwie metody barierowe spośród opcji: diafragma, kapturek dopochwowy, gąbka dopochwowa i prezerwatywa lub doustna antykoncepcja hormonalna zawierająca wyłącznie progesteron, w której hamowanie owulacji nie jest głównym mechanizmem działania) można połączyć w celu uzyskania wskaźnik awaryjności < 1% rocznie. Metody barierowe zawsze muszą być uzupełnione o środek plemnikobójczy.
• Mężczyźni zgadzają się pozostać abstynentami lub stosować prezerwatywę i dodatkową metodę antykoncepcji, co skutkuje wskaźnikiem niepowodzeń <1% rocznie podczas kontaktu seksualnego z kobietą w wieku rozrodczym podczas udziału w badaniu, podczas przerw w dawkowaniu i przez 31 tygodni po ostatniej dawce badanego leku, nawet jeśli przeszedł udaną wazektomię. Abstynencja jest dopuszczalna tylko wtedy, gdy jest zgodna z preferowanym i zwyczajowym stylem życia pacjenta. Niedopuszczalna jest okresowa abstynencja i odstawienie.
• Podmiot jest w stanie zrozumieć i wyrazić świadomą zgodę podpisaną.
• Pacjent ma chęć i zdolność do przestrzegania zaplanowanych wizyt, planów leczenia, badań laboratoryjnych i innych procedur badawczych

Kryteria wyłączenia:

• Osoby wcześniej leczone przeciwciałami immunomodulującymi limfocyty T, w tym środkami anty-CTLA-4, anty-PD-1 i/lub anty-PD-L1.
• Pacjenci z objawowymi przerzutami do mózgu, rakowym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych, uciskiem rdzenia kręgowego lub nieuleczalnym bólem pleców spowodowanym uciskiem destrukcyjnej masy.
• Pacjenci z czynną, znaną lub podejrzewaną chorobą autoimmunologiczną. Pacjenci z cukrzycą typu I, niedoczynnością tarczycy wymagającą jedynie hormonalnej terapii zastępczej, chorobami skóry (takimi jak bielactwo nabyte, łuszczyca lub łysienie) niewymagającymi leczenia ogólnoustrojowego lub stanami, których nie oczekuje się nawrotu w przypadku braku zewnętrznego czynnika wyzwalającego, mogą się rejestrować.
• Osoby ze stanem wymagającym leczenia ogólnoustrojowego kortykosteroidami (odpowiednik > 10 mg prednizonu na dobę) lub innymi lekami immunosupresyjnymi w ciągu 14 dni od randomizacji (chyba że są stosowane w leczeniu zdarzeń niepożądanych związanych z badanym lekiem). Wziewne lub miejscowe steroidy oraz steroidy zastępujące nadnercza w dawkach > 10 mg na dobę, równoważnych prednizonowi, są dozwolone w przypadku braku aktywnej choroby autoimmunologicznej.
• Pacjenci ze śródmiąższową chorobą płuc lub śródmiąższowym zapaleniem płuc, które jest objawowe lub może zakłócać wykrywanie lub leczenie podejrzewanej toksyczności płucnej związanej z lekiem.
• Pacjenci muszą wyzdrowieć ze skutków poważnego zabiegu chirurgicznego lub znacznego urazu co najmniej 14 dni przed badaniem przesiewowym. Żadna poważna operacja, inna niż operacja diagnostyczna, nie jest dozwolona w ciągu 4 tygodni przed leczeniem w badaniu.
• Jednoczesne podawanie terapii przeciwnowotworowych innych niż stosowane w badaniu.
• Pacjenci z innym aktywnym nowotworem wymagającym jednoczesnej interwencji.
• Znana historia pozytywnych testów na obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) lub znanego zespołu nabytego niedoboru odporności (AIDS). Uczestnicy HIV-pozytywni nie kwalifikują się, ponieważ ci uczestnicy są narażeni na zwiększone ryzyko śmiertelnych infekcji podczas leczenia terapią hamującą szpik kostny oraz ponieważ istnieje możliwość interakcji farmakokinetycznych z skojarzoną terapią przeciwretrowirusową i badanymi lekami.
• Każdy pozytywny wynik testu na obecność wirusa zapalenia wątroby typu B lub wirusa zapalenia wątroby typu C wskazujący na ostrą lub przewlekłą infekcję.
• Pacjenci z neuropatią obwodową stopnia ≥ 2 w momencie włączenia do badania, zgodnie ze wspólnymi kryteriami terminologii dotyczącymi zdarzeń niepożądanych (NCI CTCAE) Narodowego Instytutu Raka.
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią. Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania, ponieważ badane leki (tj. niwolumab, ipilimumab, karboplatyna i pemetreksed) mają potencjalne działanie teratogenne lub poronne. Ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią, wtórnych do leczenia matki tymi lekami, należy przerwać karmienie piersią.
• Osoby aktualnie włączone do jakiegokolwiek innego protokołu klinicznego lub badania badawczego, które obejmuje podawanie eksperymentalnej terapii i/lub urządzeń terapeutycznych lub badanego leku.
• Historia alergii lub nadwrażliwości na jakiekolwiek badane leki lub ich substancje pomocnicze.
• Każdy znany klinicznie istotny współistniejący stan medyczny, nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych lub choroba psychiczna, które zdaniem badacza uniemożliwiłyby uczestnikowi udział w badaniu, stanowiłyby niedopuszczalne ryzyko dla pacjenta w tym badaniu lub zakłócały interpretację wyników dotyczących bezpieczeństwa .