Nivolumab i kombination med kemoterapi, eller Nivolumab i kombination med Ipilimumab, vid avancerad EGFR-mutant eller ALK-omarrangerad NSCLC

Inklusionskriterier:

• Histologiskt eller cytologiskt bekräftad avancerad (stadium IIIB eller IV) icke-småcellig lungcancer (NSCLC).

  • ALK-omarrangerad NSCLC: ALK-omläggning enligt bedömning av ALK FISH, IHC eller nästa generations sekvensering (NGS). För ALK FISH måste omarrangemang detekteras i >15 % av tumörcellerna.
  • EGFR-mutant NSCLC: EGFR-aktiverande genmutation (t.ex. L858R, exon 19-deletion) såväl som en T790M-mutation per lokal testning.
• Förekomst av minst en mätbar lesion enligt definitionen av RECIST v1.1. En tidigare bestrålad platsskada får endast räknas som en målskada om det finns tydliga tecken på progression efter avslutad bestrålning.

• Tidigare behandling med lämpliga tyrosinkinashämmare (TKI) enligt följande:

  • ALK-positiv NSCLC (kohorter B och D): Deltagare måste ha utvecklats på eller efter 1 eller flera nästa generations ALK-TKI(s).
  • EGFR-mutant NSCLC (kohorter A och C): Deltagarna måste ha utvecklats på eller efter 1 eller flera tredje generationens, T790M mutantselektiva EGFR-TKI(s).

• Tidigare krav på systemisk kemoterapi är följande:

  • Nivolumab plus karboplatin och pemetrexed-armar (kohorter A och B): INGEN tidigare systemisk kemoterapi är tillåten. OBS: Tidigare adjuvant eller neoadjuvant kemoterapi är tillåtet om det ges mer än 12 månader före studien.
  • Nivolumab plus ipilimumab-armar (kohorter C och D): Deltagarna måste ha fått en platinabaserad kombinationskemoterapi för sin avancerade lungcancer och antingen utvecklats på/efter denna kemoterapi eller är intoleranta. Endast EN rad kemoterapi är tillåten. OBS: Tidigare adjuvant eller neoadjuvant kemoterapi räknas inte som en extra rad av kemoterapi om den ges mer än 12 månader före studien.
• Tumörvävnadsprov krävs efter deltagarens sista rad av systemisk terapi (TKI eller kemoterapi). Vävnadsprovet kan vara färskt (kärnanål, excisions- eller incisionsbiopsi) eller arkiverat om det erhålls inom 6 månader före registreringen. Ingen systemisk terapi kan ha administrerats efter att provet erhölls. Om ett vävnadsprov är tillgängligt men det har gått > 6 månader och det inte har förekommit någon mellanliggande behandling, kan huvudprövare godkänna provet efter diskussion. PD-L1 IHC-testning kommer att utföras på tumörvävnaden, men positivitet på PD-L1 IHC-testning krävs inte för att delta i studien.
• Kliniskt asymtomatiska och stabila metastaser i centrala nervsystemet (CNS) är tillåtna (inklusive obehandlade CNS-metastaser) om de inte har krävt ökande doser av steroider eller stabila doser motsvarande prednison > 10 mg dagligen inom 2 veckor före studiestart för CNS-symtom.
• Tidigare palliativ strålbehandling måste ha genomförts minst 2 veckor före studiestart.
• Försökspersoner måste ha varit av med någon tidigare systemisk anti-cancerbehandling (inklusive TKI) under minst 5 halveringstider av det läkemedlet.
• Ålder ≥ 18 år.
• ECOG-prestandastatus på 0 eller 1.
• Förväntad livslängd ≥ 12 veckor.

• Screeninglaboratorievärden måste uppfylla följande kriterier:

  • WBC ≥ 2,0 x 109/L
  • Neutrofiler ≥ 1,5 x 109/L
  • Trombocyter ≥ 100 x 109/L
  • Hemoglobin ≥ 9/dL

  • Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN eller beräknat kreatininclearance med Cockcroft-Gaults formel ≥ 50 mL/min

    • Hona CrCl = (140-ålder i år) x vikt i kg x 0,85 72 x serumkreatinin i mg/dL
    • Man CrCl = (140 - ålder i år) x vikt i kg x 1,00 72 x serumkreatinin i mg/dL
  • Totalt bilirubin ≤ 1,5 x ULN (förutom hos patienter med Gilberts syndrom som kan ha totalt bilirubin < 3,0 mg/dL)
  • ASAT och ALAT ≤ 3,0 x ULN (eller ≤ 5,0 x ULN om levermetastaser finns)

• Kvinnor i fertil ålder (definieras som en sexuellt mogen kvinna som inte har genomgått en hysterektomi eller bilateral ooforektomi eller inte har varit naturligt postmenopausala under minst 24 månader i följd) måste:

  • Få ett negativt serum- eller uringraviditetstest inom 24 timmar före start av prövningsläkemedlet.
  • Inte amma.
  • Gå med på att använda, och kunna följa, högeffektivt preventivmedel (felfrekvens mindre än 1 % per år) utan avbrott under studiebehandling plus 5 halveringstider av nivolumab (halveringstid upp till 25 dagar) plus 30 dagar ( varaktigheten av ägglossningscykeln) i totalt 23 veckor efter avslutad behandling. Fullständig abstinens är acceptabelt om det är i linje med patientens föredragna och vanliga livsstil. Periodabstinens (t.ex. kalender, ägglossning, symtotermiska eller postovulationsmetoder) och abstinens är inte acceptabla preventivmetoder. Exempel på icke-hormonella preventivmetoder med en misslyckandefrekvens på < 1 % per år inkluderar bilateral tubal ligering, manlig sterilisering, hormonimplantat, etablerad och korrekt användning av kombinerade orala eller injicerade hormonella preventivmedel och vissa intrauterina anordningar. Alternativt kan två metoder (t.ex. två barriärmetoder från alternativen diafragma, halshatt, vaginal svamp och kondom, eller enbart progesteron oralt hormonellt preventivmedel där hämning av ägglossning inte är det primära verkningssättet) kombineras för att uppnå en felfrekvens på < 1 % per år. Barriärmetoder måste alltid kompletteras med användning av en spermiedödande medel.
• Manliga försökspersoner samtycker till att förbli abstinenta eller använda kondom plus en ytterligare preventivmetod som resulterar i en misslyckandefrekvens på <1 % per år under sexuell kontakt med en kvinna i fertil ålder när de deltar i studien, under dosavbrott och i 31 veckor efter den sista dosen av studiebehandlingen, även om han har genomgått en framgångsrik vasektomi. Avhållsamhet är endast acceptabelt om det är i linje med patientens föredragna och vanliga livsstil. Periodisk avhållsamhet och abstinens är inte acceptabelt.
• Ämnet har förmågan att förstå och ge undertecknat informerat samtycke.
• Försökspersonen har viljan och förmågan att följa schemalagda besök, behandlingsplaner, laboratorietester och andra studieprocedurer

Exklusions kriterier:

• Patienter som tidigare behandlats med T-cells immunmodulerande antikroppar, inklusive anti-CTLA-4, anti-PD-1 och/eller anti-PD-L1 medel.
• Patienter med symtomatiska hjärnmetastaser, karcinomatös meningit, ryggmärgskompression eller svårlösta ryggsmärtor på grund av kompression av destruktiv massa.
• Försökspersoner med aktiv, känd eller misstänkt autoimmun sjukdom. Patienter med typ I-diabetes mellitus, hypotyreos som endast kräver hormonersättning, hudsjukdomar (såsom vitiligo, psoriasis eller alopeci) som inte kräver systemisk behandling eller tillstånd som inte förväntas återkomma i avsaknad av en extern trigger tillåts att anmäla sig.
• Patienter med ett tillstånd som kräver systemisk behandling med antingen kortikosteroider (> 10 mg daglig prednisonekvivalent) eller andra immunsuppressiva läkemedel inom 14 dagar efter randomisering (såvida de inte används för att behandla läkemedelsrelaterade biverkningar under prövning). Inhalerade eller topikala steroider och adrenalersättningssteroiddoser > 10 mg dagliga prednisonekvivalenter är tillåtna i frånvaro av aktiv autoimmun sjukdom.
• Patienter med interstitiell lungsjukdom eller interstitiell pneumonit som är symtomatisk eller kan störa upptäckten eller hanteringen av misstänkt läkemedelsrelaterad lungtoxicitet.
• Försökspersonerna måste ha återhämtat sig från effekterna av en större operation eller betydande traumatisk skada minst 14 dagar före screening. Ingen större operation, förutom diagnostisk kirurgi, är tillåten inom 4 veckor före behandling i studien.
• Samtidig administrering av andra anticancerterapier än de som administreras i studien.
• Patienter med annan aktiv malignitet som kräver samtidig intervention.
• Känd historia av att testa positivt för humant immunbristvirus (HIV) eller känt förvärvat immunbristsyndrom (AIDS). HIV-positiva deltagare är inte berättigade eftersom dessa deltagare löper ökad risk för dödliga infektioner när de behandlas med märghämmande terapi, och eftersom det finns potential för farmakokinetiska interaktioner med antiretroviral kombinationsterapi och studieläkemedel.
• Alla positivt test för hepatit B-virus eller hepatit C-virus som indikerar akut eller kronisk infektion.
• Försökspersoner med ≥ grad 2 perifer neuropati vid inskrivningen enligt National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE).
• Gravida eller ammande kvinnor. Gravida kvinnor utesluts från denna studie eftersom studieläkemedlen (d.v.s. nivolumab, ipilimumab, karboplatin och pemetrexed) har potential för teratogena eller abortframkallande effekter. Eftersom det finns en okänd men potentiell risk för biverkningar hos ammande spädbarn sekundärt till moderns behandling med dessa medel, bör amning avbrytas.
• Försökspersoner som för närvarande är inskrivna i något annat kliniskt protokoll eller prövningsförsök som involverar administrering av experimentell terapi och/eller terapeutisk utrustning, eller prövningsläkemedel.
• Historik med allergi eller överkänslighet mot några studieläkemedel eller deras hjälpämnen.
• Alla kända kliniskt signifikanta samtidiga medicinska tillstånd, laboratorieavvikelser eller psykiatrisk sjukdom som, enligt utredarens åsikt, skulle hindra försökspersonen från att delta i studien, utgör en oacceptabel risk för patienten i denna studie eller stör tolkningen av säkerhetsresultaten .