Nivolumab v kombinaci s chemoterapií nebo nivolumab v kombinaci s ipilimumabem u pokročilého EGFR-mutanta nebo ALK-přeuspořádaného NSCLC

Kritéria pro zařazení:

• Histologicky nebo cytologicky potvrzený pokročilý (stadium IIIB nebo IV) nemalobuněčný karcinom plic (NSCLC).

  • ALK-přeuspořádaný NSCLC: ALK přeuspořádání podle hodnocení ALK FISH, IHC nebo sekvenování nové generace (NGS). U ALK FISH musí být detekovány přestavby u >15 % nádorových buněk.
  • EGFR-mutantní NSCLC: EGFR aktivující genová mutace (např. L858R, delece exonu 19), stejně jako mutace T790M na lokální testování.
• Přítomnost alespoň jedné měřitelné léze podle definice v RECIST v1.1. Dříve ozářená léze v místě může být považována za cílovou lézi pouze v případě, že od dokončení ozařování existují jasné známky progrese.

• Předchozí léčba vhodnými inhibitory tyrosinkinázy (TKI) takto:

  • ALK-pozitivní NSCLC (kohorty B a D): Účastníci musí pokročit na 1 nebo více ALK-TKI nové generace nebo později.
  • EGFR-mutantní NSCLC (kohorty A a C): Účastníci musí mít progresi na nebo po 1 nebo více třetí generaci EGFR-TKI selektivních pro mutanty T790M.

• Předchozí požadavky na systémovou chemoterapii jsou následující:

  • Nivolumab plus karboplatina a pemetrexed ramena (kohorty A a B): ŽÁDNÁ předchozí systémová chemoterapie není povolena. POZNÁMKA: Předchozí adjuvantní nebo neoadjuvantní chemoterapie je povolena, pokud byla podána více než 12 měsíců před studií.
  • Ramena s nivolumabem plus ipilimumabem (kohorty C a D): Účastníci museli podstoupit kombinovanou chemoterapii na bázi platiny pro svůj pokročilý karcinom plic a buď progredovali na/po této chemoterapii, nebo byli netolerantní. Je povolena pouze JEDNA řada chemoterapie. POZNÁMKA: Předchozí adjuvantní nebo neoadjuvantní chemoterapie se nepočítá jako další linie chemoterapie, pokud byla podána více než 12 měsíců před studií.
• Vzorek nádorové tkáně je vyžadován po poslední linii systémové terapie účastníka (TKI nebo chemoterapie). Vzorek tkáně může být čerstvý (jaderná jehla, excizní nebo incizní biopsie) nebo archivní, pokud byl získán během 6 měsíců před zařazením. Po odebrání vzorku nemohla být podána žádná systémová terapie. Pokud je k dispozici vzorek tkáně, ale uplynulo > 6 měsíců a neproběhla žádná intervenující terapie, může hlavní zkoušející vzorek po projednání schválit. Testování PD-L1 IHC bude provedeno na nádorové tkáni, ale pro zařazení do studie není vyžadována pozitivita na testování PD-L1 IHC.
• Klinicky asymptomatické a stabilní metastázy do centrálního nervového systému (CNS) jsou povoleny (včetně neléčených metastáz do CNS), pokud nevyžadovaly zvyšující se dávky steroidů nebo stabilní dávky ekvivalentní prednisonu > 10 mg denně během 2 týdnů před vstupem do studie pro symptomy CNS.
• Předchozí paliativní radioterapie musí být dokončena alespoň 2 týdny před vstupem do studie.
• Subjekty musely být mimo jakoukoli předchozí systémovou protirakovinnou léčbu (včetně TKI) po dobu alespoň 5 poločasů tohoto léku.
• Věk ≥ 18 let.
• Stav výkonu ECOG 0 nebo 1.
• Očekávaná délka života ≥ 12 týdnů.

• Laboratorní hodnoty screeningu musí splňovat následující kritéria:

  • WBC ≥ 2,0 x 109/l
  • Neutrofily ≥ 1,5 x 109/l
  • Krevní destičky ≥ 100 x 109/l
  • Hemoglobin ≥ 9/dl

  • Sérový kreatinin ≤ 1,5 x ULN nebo vypočtená clearance kreatininu podle Cockcroft-Gaultova vzorce ≥ 50 ml/min

    • CrCl u žen = (140 let v letech) x hmotnost v kg x 0,85 72 x sérový kreatinin v mg/dl
    • Muž CrCl = (140 - věk v letech) x hmotnost v kg x 1,00 72 x sérový kreatinin v mg/dl
  • Celkový bilirubin ≤ 1,5 x ULN (kromě pacientů s Gilbertovým syndromem, kteří mohou mít celkový bilirubin < 3,0 mg/dl)
  • AST a ALT ≤ 3,0 x ULN (nebo ≤ 5,0 x ULN, pokud jsou přítomny jaterní metastázy)

• Ženy ve fertilním věku (definované jako sexuálně zralá žena, která neprodělala hysterektomii nebo bilaterální ooforektomii nebo nebyla přirozeně postmenopauzální po dobu alespoň 24 po sobě jdoucích měsíců):

  • Nechte si získat negativní těhotenský test v séru nebo moči do 24 hodin před zahájením zkoušeného léku.
  • Nebýt kojit.
  • Souhlasíte s používáním vysoce účinné antikoncepce (míra selhání méně než 1 % ročně) a budete ji moci dodržovat bez přerušení během studijní léčby plus 5 poločasů nivolumabu (poločas až 25 dní) plus 30 dní ( trvání ovulačního cyklu) celkem 23 týdnů po ukončení léčby. Úplná abstinence je přijatelná, pokud je v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem pacienta. Periodická abstinence (např. kalendářní, ovulační, symptotermální nebo postovulační metody) a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce. Příklady nehormonálních antikoncepčních metod s mírou selhání < 1 % ročně zahrnují bilaterální podvázání vejcovodů, mužskou sterilizaci, hormonální implantáty, zavedené a správné používání kombinované perorální nebo injekční hormonální antikoncepce a některá nitroděložní tělíska. Alternativně lze kombinovat dvě metody (např. dvě bariérové ​​metody z možností bránice, cervikální čepice, vaginální houby a kondomu nebo perorální hormonální antikoncepce obsahující pouze progesteron, kde inhibice ovulace není primárním mechanismem účinku), aby bylo dosaženo poruchovost < 1 % ročně. Bariérové ​​metody je nutné vždy doplnit o použití spermicidu.
• Muži souhlasí s tím, že zůstanou abstinenti nebo budou používat kondom a další antikoncepční metodu, což vede k míře selhání < 1 % ročně během sexuálního kontaktu se ženou ve fertilním věku během účasti ve studii, během přerušení dávkování a po dobu 31 týdnů po poslední dávce studované léčby, i když podstoupil úspěšnou vazektomii. Abstinence je přijatelná pouze tehdy, pokud je v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem pacienta. Pravidelná abstinence a odstoupení od smlouvy nejsou přijatelné.
• Subjekt má schopnost porozumět a poskytnout podepsaný informovaný souhlas.
• Subjekt má ochotu a schopnost dodržovat plánované návštěvy, plány léčby, laboratorní testy a další studijní postupy

Kritéria vyloučení:

• Subjekty dříve léčené T buněčnými imunomodulačními protilátkami, včetně anti-CTLA-4, anti-PD-1 a/nebo anti-PD-L1 činidel.
• Subjekty se symptomatickými mozkovými metastázami, karcinomatózní meningitidou, kompresí míchy nebo nezvladatelnou bolestí zad způsobenou kompresí destruktivní hmoty.
• Subjekty s aktivním, známým nebo suspektním autoimunitním onemocněním. Subjekty s diabetes mellitus typu I, hypotyreózou vyžadující pouze hormonální substituci, kožními poruchami (jako je vitiligo, psoriáza nebo alopecie) nevyžadující systémovou léčbu nebo stavy, u kterých se neočekává, že se budou opakovat v nepřítomnosti vnějšího spouštěče, se mohou zapsat.
• Subjekty se stavem vyžadujícím systémovou léčbu buď kortikosteroidy (> 10 mg denního ekvivalentu prednisonu) nebo jinými imunosupresivními léky do 14 dnů od randomizace (pokud nejsou použity k léčbě nežádoucích účinků souvisejících s hodnoceným lékem). Inhalační nebo topické steroidy a adrenální substituční steroidní dávky > 10 mg denního ekvivalentu prednisonu jsou povoleny v nepřítomnosti aktivního autoimunitního onemocnění.
• Subjekty s intersticiální plicní chorobou nebo intersticiální pneumonitidou, která je symptomatická nebo může interferovat s detekcí nebo léčbou podezření na plicní toxicitu související s drogou.
• Subjekty se musí zotavit z účinků velkého chirurgického zákroku nebo významného traumatického poranění alespoň 14 dní před screeningem. Během 4 týdnů před léčbou ve studii není povolen žádný větší chirurgický zákrok, jiný než diagnostický.
• Společné podávání protirakovinných terapií jiných než těch, které jsou podávány ve studii.
• Subjekty s jiným aktivním maligním onemocněním vyžadujícím souběžnou intervenci.
• Známá historie pozitivního testování na virus lidské imunodeficience (HIV) nebo známý syndrom získané imunodeficience (AIDS). HIV pozitivní účastníci nejsou způsobilí, protože tito účastníci jsou vystaveni zvýšenému riziku smrtelných infekcí, když jsou léčeni terapií potlačující dřeň, a protože existuje potenciál pro farmakokinetické interakce s kombinovanou antiretrovirovou terapií a studovanými léky.
• Jakýkoli pozitivní test na virus hepatitidy B nebo hepatitidy C naznačující akutní nebo chronickou infekci.
• Subjekty s periferní neuropatií ≥ stupně 2 při zařazení podle Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) National Cancer Institute.
• Těhotné nebo kojící ženy. Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože studované léky (tj. nivolumab, ipilimumab, karboplatina a pemetrexed) mají potenciál pro teratogenní nebo abortivní účinky. Protože existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky těmito látkami, kojení by mělo být přerušeno.
• Subjekty v současné době zařazené do jakéhokoli jiného klinického protokolu nebo výzkumné studie, která zahrnuje podávání experimentální terapie a/nebo terapeutických zařízení nebo zkoumaného léku.
• Anamnéza alergie nebo přecitlivělosti na jakákoli studovaná léčiva nebo jejich pomocné látky.
• Jakýkoli známý klinicky významný doprovodný zdravotní stav, laboratorní abnormalita nebo psychiatrické onemocnění, které by podle názoru zkoušejícího bránilo subjektu v účasti ve studii, představovalo nepřijatelné riziko pro pacienta v této studii nebo narušovalo interpretaci výsledků bezpečnosti .