Nivolumab kemoterápiával kombinálva, vagy nivolumab ipilimumabbal kombinálva fejlett EGFR-mutáns vagy ALK-átrendezett NSCLC esetén

Bevételi kritériumok:

• Szövettani vagy citológiailag igazolt előrehaladott (IIIB vagy IV stádiumú) nem kissejtes tüdőrák (NSCLC).

  • ALK-átrendeződött NSCLC: ALK átrendeződés az ALK FISH, IHC vagy következő generációs szekvenálás (NGS) alapján. Az ALK FISH esetében a daganatsejtek >15%-ában átrendeződést kell kimutatni.
  • EGFR-mutáns NSCLC: EGFR-t aktiváló génmutáció (pl. L858R, 19-es exon deléció), valamint egy T790M mutáció helyi tesztelésenként.
• Legalább egy mérhető elváltozás jelenléte a RECIST v1.1-ben meghatározottak szerint. A korábban besugárzott helyi lézió csak akkor számítható célléziónak, ha a besugárzás befejezése óta a progresszió egyértelmű jele van.

• Előzetes kezelés megfelelő tirozin-kináz gátlókkal (TKI), az alábbiak szerint:

  • ALK-pozitív NSCLC (B és D kohorsz): A résztvevőknek legalább 1 vagy több következő generációs ALK-TKI-n kell haladniuk.
  • EGFR-mutáns NSCLC (A és C kohorsz): A résztvevőknek 1 vagy több harmadik generációs, T790M mutáns-szelektív EGFR-TKI-n kell előrehaladniuk.

• A korábbi szisztémás kemoterápiás követelmények a következők:

  • Nivolumab plusz karboplatin és pemetrexed karok (A és B kohorsz): előzetes szisztémás kemoterápia NEM megengedett. MEGJEGYZÉS: Előzetes adjuváns vagy neoadjuváns kemoterápia megengedett, ha több mint 12 hónappal a vizsgálat előtt részesült.
  • Nivolumab plusz ipilimumab karok (C és D kohorsz): A résztvevőknek platina alapú kombinált kemoterápiában kell részesülniük előrehaladott tüdőrákjuk miatt, és vagy a kemoterápia során vagy után előrehaladtak, vagy intoleránsak. Csak EGY sor kemoterápia megengedett. MEGJEGYZÉS: A korábbi adjuváns vagy neoadjuváns kemoterápia nem számít további kemoterápiás vonalnak, ha azt a vizsgálat előtt több mint 12 hónappal kapták.
• A résztvevő szisztémás terápia (TKI vagy kemoterápia) utolsó sorát követően daganatszövetmintára van szükség. A szövetminta lehet friss (tűmag, kimetszéssel vagy metszéssel végzett biopszia), vagy archivált, ha a felvételt megelőző 6 hónapon belül vették. A mintavétel után nem kerülhetett sor szisztémás terápiára. Ha rendelkezésre áll szövetminta, de már több mint 6 hónapja, és nem történt közbeeső terápia, a vizsgálatvezető megbeszélést követően jóváhagyhatja a mintát. A PD-L1 IHC-tesztet a daganatszöveten végzik el, de a PD-L1 IHC-teszt pozitivitása nem szükséges a vizsgálatba való beiratkozáshoz.
• Klinikailag tünetmentes és stabil központi idegrendszeri (CNS) metasztázisok megengedettek (beleértve a kezeletlen központi idegrendszeri áttéteket is), ha nem volt szükség a szteroidok növekvő dózisaira vagy a napi 10 mg-nál nagyobb prednizonnal egyenértékű stabil dózisra a központi idegrendszeri tünetek vizsgálatának megkezdése előtti 2 héten belül.
• A palliatív sugárkezelést legalább 2 héttel a vizsgálatba való belépés előtt be kell fejezni.
• Az alanyoknak az adott gyógyszer legalább 5 felezési idejéig minden korábbi szisztémás rákellenes kezelésen (beleértve a TKI-t is) részesülniük kell.
• Életkor ≥ 18 év.
• Az ECOG teljesítmény állapota 0 vagy 1.
• Várható élettartam ≥ 12 hét.

• A szűrési laboratóriumi értékeknek meg kell felelniük a következő kritériumoknak:

  • WBC ≥ 2,0 x 109/L
  • Neutrophilek ≥ 1,5 x 109/L
  • Vérlemezke ≥ 100 x 109/L
  • Hemoglobin ≥ 9/dl

  • A szérum kreatinin ≤ 1,5 x ULN vagy a Cockcroft-Gault képlet alapján számított kreatinin clearance ≥ 50 ml/perc

    • Női CrCl = (140 éves életkor) x testsúly kg-ban x 0,85 72 x szérum kreatinin mg/dl-ben
    • Férfi CrCl = (140 – életkor években) x testtömeg kg x 1,00 72 x szérum kreatinin mg/dl-ben
  • Összes bilirubin ≤ 1,5 x ULN (kivéve a Gilbert-szindrómás betegeket, akiknél az összbilirubin < 3,0 mg/dl lehet)
  • AST és ALT ≤ 3,0 x ULN (vagy ≤ 5,0 x ULN, ha májmetasztázisok vannak jelen)

• A fogamzóképes korú nőknek (szexuálisan érett nőnek számítanak, aki nem esett át méheltávolításon vagy kétoldali petefészek-eltávolításon, vagy legalább 24 egymást követő hónapig nem volt természetes posztmenopauzás állapotban):

  • Negatív szérum- vagy vizelet terhességi tesztet kell végezni a vizsgált gyógyszer szedésének megkezdése előtt 24 órán belül.
  • Ne szoptasson.
  • Egyetértenek a rendkívül hatékony fogamzásgátlás (évente 1%-nál kevesebb sikertelenség) alkalmazásában, és be kell tartaniuk azokat, megszakítás nélkül a vizsgálati kezelés alatt, plusz 5 nivolumab felezési idő (felezési idő legfeljebb 25 nap) plusz 30 nap ( az ovulációs ciklus időtartama) összesen 23 hétig a kezelés befejezése után. A teljes absztinencia akkor elfogadható, ha az összhangban van a beteg preferált és megszokott életmódjával. Az időszakos absztinencia (pl. naptári, ovulációs, tüneti vagy posztovulációs módszerek) és megvonása nem elfogadható fogamzásgátlási módszer. Nem hormonális fogamzásgátló módszerek, amelyek sikertelensége évi 1% alatt van, a kétoldali petevezeték lekötése, a férfi sterilizálás, a hormonális implantátumok, a kombinált orális vagy injekciós hormonális fogamzásgátlók bevett és megfelelő használata, valamint bizonyos méhen belüli eszközök. Alternatív megoldásként két módszer (például a rekeszizom, a nyaksapka, a hüvelyszivacs és az óvszer, vagy a csak progeszteront tartalmazó orális hormonális fogamzásgátlás, ahol az ovuláció gátlása nem az elsődleges hatásmechanizmus) kombinálható a rekeszizom, a nyaksapka, a hüvelyszivacs és az óvszer közül. meghibásodási arány < 1% évente. A gát módszereket mindig ki kell egészíteni spermicid alkalmazásával.
• A férfi alanyok beleegyeznek abba, hogy absztinensek maradnak, vagy óvszert és egy további fogamzásgátló módszert használnak, ami évente <1%-os sikertelenséget eredményez fogamzóképes nővel való szexuális kapcsolat során, miközben részt vesz a vizsgálatban, az adagolás megszakítása alatt és 31 hétig. a vizsgálati kezelés utolsó adagját követően, még akkor is, ha sikeres vazektómián esett át. Az absztinencia csak akkor fogadható el, ha az összhangban van a beteg preferált és megszokott életmódjával. Az időszakos absztinencia és megvonás nem elfogadható.
• Az alany képes megérteni és aláírt, tájékozott beleegyezését adni.
• Az alany hajlandó és képes betartani a tervezett látogatásokat, kezelési terveket, laboratóriumi vizsgálatokat és egyéb vizsgálati eljárásokat

Kizárási kritériumok:

• Korábban T-sejtes immunmoduláló antitestekkel, köztük anti-CTLA-4, anti-PD-1 és/vagy anti-PD-L1 ágensekkel kezelt alanyok.
• Tünetekkel járó agyi metasztázisokkal, karcinómás agyhártyagyulladással, gerincvelő-kompresszióval vagy a destruktív tömeg összenyomódása miatti kezelhetetlen hátfájással rendelkező alanyok.
• Aktív, ismert vagy gyanított autoimmun betegségben szenvedő alanyok. I-es típusú diabetes mellitusban, csak hormonpótlást igénylő pajzsmirigy alulműködésben, szisztémás kezelést nem igénylő bőrbetegségben (például vitiligo, pikkelysömör vagy alopecia) szenvedők, illetve külső kiváltó ok hiányában várhatóan nem kiújuló állapotok jelentkezhetnek.
• Azok az alanyok, akiknél a randomizációt követő 14 napon belül szisztémás kortikoszteroid (> 10 mg prednizon-egyenérték) vagy egyéb immunszuppresszív gyógyszeres kezelést igénylő állapot van (kivéve, ha vizsgálati gyógyszerrel kapcsolatos mellékhatások kezelésére használják). Aktív autoimmun betegség hiányában az inhalációs vagy helyi szteroidok, valamint a napi 10 mg prednizon-egyenérték feletti mellékvese-pótló szteroid adagok megengedettek.
• Intersticiális tüdőbetegségben vagy intersticiális tüdőgyulladásban szenvedő alanyok, amelyek tüneti jellegűek, vagy megzavarhatják a gyógyszerrel összefüggő feltételezett tüdőtoxicitás kimutatását vagy kezelését.
• Az alanyoknak legalább 14 nappal a szűrés előtt felépülniük kell egy nagy műtét vagy jelentős traumás sérülés következményeiből. A vizsgálatban a kezelést megelőző 4 héten belül a diagnosztikai műtéten kívül semmilyen nagyobb műtét nem megengedett.
• A vizsgálatban alkalmazottaktól eltérő rákellenes terápiák együttes alkalmazása.
• Egyidejű beavatkozást igénylő egyéb aktív rosszindulatú daganatos betegek.
• Ismert, hogy a kórelőzményben pozitív tesztet végeztek humán immundeficiencia vírusra (HIV) vagy ismert szerzett immunhiányos szindrómára (AIDS). A HIV-pozitív résztvevők nem támogathatók, mivel ezeknél a résztvevőknél nagyobb a halálos fertőzések kockázata, ha csontvelő-szuppresszív terápiával kezelik őket, és mivel fennáll a farmakokinetikai kölcsönhatások lehetősége a kombinált antiretrovirális terápia és a vizsgálati gyógyszerekkel együtt.
• Minden pozitív teszt hepatitis B vírusra vagy hepatitis C vírusra, amely akut vagy krónikus fertőzésre utal.
• ≥ 2. fokozatú perifériás neuropátiában szenvedő alanyok a Nemzeti Rákkutató Intézet nemkívánatos események közös terminológiai kritériumai (NCI CTCAE) szerint.
• Terhes vagy szoptató nők. A terhes nőket kizárták ebből a vizsgálatból, mivel a vizsgált gyógyszerek (azaz nivolumab, ipilimumab, karboplatin és pemetrexed) teratogén vagy abortív hatást okozhatnak. Mivel a szoptatott csecsemőknél fennáll a nemkívánatos események ismeretlen, de potenciális kockázata, ha az anyát ezekkel a szerekkel kezelték, a szoptatást fel kell függeszteni.
• Olyan alanyok, akik jelenleg részt vesznek bármely más klinikai protokollban vagy vizsgálatban, amely kísérleti terápia és/vagy terápiás eszközök vagy vizsgálati gyógyszer beadásával jár.
• Bármely vizsgálati gyógyszerrel vagy segédanyagaikkal szembeni allergia vagy túlérzékenység anamnézisében.
• Bármilyen ismert klinikailag jelentős egyidejű egészségügyi állapot, laboratóriumi eltérés vagy pszichiátriai betegség, amely a vizsgáló véleménye szerint megakadályozná az alanyt a vizsgálatban való részvételben, elfogadhatatlan kockázatot jelentene a vizsgálatban részt vevő páciensre, vagy zavarná a biztonsági eredmények értelmezését. .