Nivolumab i kombinasjon med kjemoterapi, eller Nivolumab i kombinasjon med Ipilimumab, ved avansert EGFR-mutant eller ALK-omorganisert NSCLC

Inklusjonskriterier:

• Histologisk eller cytologisk bekreftet avansert (stadium IIIB eller IV) ikke-småcellet lungekreft (NSCLC).

  • ALK-omorganisert NSCLC: ALK-omorganisering som vurdert av ALK FISH, IHC eller neste generasjons sekvensering (NGS). For ALK FISH må rearrangementer påvises i >15 % av tumorcellene.
  • EGFR-mutant NSCLC: EGFR-aktiverende genmutasjon (f.eks. L858R, exon 19-delesjon) samt en T790M-mutasjon per lokal testing.
• Tilstedeværelse av minst én målbar lesjon som definert av RECIST v1.1. En tidligere bestrålet lesjon på stedet kan bare regnes som en mållesjon hvis det er tydelige tegn på progresjon siden fullført bestråling.

• Tidligere behandling med passende tyrosinkinasehemmere (TKI) som følger:

  • ALK-positiv NSCLC (kohorter B og D): Deltakerne må ha kommet videre på eller etter 1 eller flere neste generasjons ALK-TKI(er).
  • EGFR-mutant NSCLC (kohorter A og C): Deltakerne må ha utviklet seg på eller etter 1 eller flere tredjegenerasjons, T790M mutant-selektive EGFR-TKI(er).

• Tidligere krav til systemisk kjemoterapi er som følger:

  • Nivolumab pluss karboplatin og pemetrexed-armer (kohorter A og B): INGEN tidligere systemisk kjemoterapi er tillatt. MERK: Tidligere adjuvant eller neoadjuvant kjemoterapi er tillatt hvis mottatt mer enn 12 måneder før studien.
  • Nivolumab pluss ipilimumab-armer (kohorter C og D): Deltakerne må ha mottatt en platinabasert kombinasjonskjemoterapi for sin avanserte lungekreft og enten progredierte på/etter denne kjemoterapien eller være intolerante. Kun EN linje med kjemoterapi er tillatt. MERK: Tidligere adjuvant eller neoadjuvant kjemoterapi teller ikke som en tilleggslinje med kjemoterapi hvis mottatt mer enn 12 måneder før studien.
• Tumorvevsprøve er nødvendig etter deltakerens siste linje med systemisk terapi (TKI eller kjemoterapi). Vevsprøve kan være fersk (kjernenål, eksisjons- eller snittbiopsi), eller arkivert hvis den er oppnådd innen 6 måneder før registrering. Det kan ikke ha vært noen systemisk terapi administrert etter at prøven ble tatt. Hvis en vevsprøve er tilgjengelig, men det har gått > 6 måneder og det ikke har vært noen mellomliggende behandling, kan hovedetterforskeren godkjenne prøven etter diskusjon. PD-L1 IHC-testing vil bli utført på tumorvevet, men positivitet på PD-L1 IHC-testing er ikke nødvendig for å delta i studien.
• Klinisk asymptomatiske og stabile metastaser i sentralnervesystemet (CNS) er tillatt (inkludert ubehandlede CNS-metastaser) hvis de ikke har krevd økende doser av steroider eller stabile doser tilsvarende prednison > 10 mg daglig innen 2 uker før studiestart for CNS-symptomer.
• Tidligere palliativ strålebehandling må være gjennomført minst 2 uker før studiestart.
• Pasienter må ha vært borte fra tidligere systemisk anti-kreftbehandling (inkludert TKI-er) i minst 5 halveringstider av det stoffet.
• Alder ≥ 18 år gammel.
• ECOG-ytelsesstatus på 0 eller 1.
• Forventet levealder ≥ 12 uker.

• Screening laboratorieverdier må oppfylle følgende kriterier:

  • WBC ≥ 2,0 x 109/L
  • Nøytrofiler ≥ 1,5 x 109/L
  • Blodplater ≥ 100 x 109/L
  • Hemoglobin ≥ 9/dL

  • Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN eller beregnet kreatininclearance ved bruk av Cockcroft-Gault formel ≥ 50 mL/min.

    • Kvinne CrCl = (140-alder i år) x vekt i kg x 0,85 72 x serumkreatinin i mg/dL
    • Hann CrCl = (140 - alder i år) x vekt i kg x 1,00 72 x serumkreatinin i mg/dL
  • Total bilirubin ≤ 1,5 x ULN (unntatt hos pasienter med Gilberts syndrom som kan ha total bilirubin < 3,0 mg/dL)
  • ASAT og ALAT ≤ 3,0 x ULN (eller ≤ 5,0 x ULN hvis levermetastaser er tilstede)

• Kvinner i fertil alder (definert som en kjønnsmoden kvinne som ikke har gjennomgått en hysterektomi eller bilateral ooforektomi eller ikke har vært naturlig postmenopausal i minst 24 måneder på rad) må:

  • Få en negativ serum- eller uringraviditetstest innen 24 timer før oppstart av forsøksmedisinen.
  • Ikke være ammende.
  • Godta å bruke, og være i stand til å overholde, svært effektiv prevensjon (sviktrate mindre enn 1 % per år) uten avbrudd under studiebehandling pluss 5 halveringstider for nivolumab (halveringstid opptil 25 dager) pluss 30 dager ( varigheten av eggløsningssyklusen) i totalt 23 uker etter avsluttet behandling. Fullstendig avholdenhet er akseptabelt hvis det er i tråd med den foretrukne og vanlige livsstilen til pasienten. Periodeavholdenhet (f.eks. kalender, eggløsning, symptomtermiske eller postovulasjonsmetoder) og abstinenser er ikke akseptable prevensjonsmetoder. Eksempler på ikke-hormonelle prevensjonsmetoder med en feilrate på < 1 % per år inkluderer bilateral tubal ligering, mannlig sterilisering, hormonimplantater, etablert og riktig bruk av kombinerte orale eller injiserte hormonelle prevensjonsmidler, og visse intrauterine enheter. Alternativt kan to metoder (f.eks. to barrieremetoder fra alternativene mellomgulv, cervical cap, vaginal svamp og kondom, eller progesteron-kun oral hormonell prevensjon der hemming av eggløsning ikke er den primære virkemåten) kombineres for å oppnå en feilprosent på < 1 % per år. Barrieremetoder må alltid suppleres med bruk av sæddrepende middel.
• Mannlige forsøkspersoner samtykker i å forbli avholdende eller bruke kondom pluss en ekstra prevensjonsmetode som resulterer i en feilrate på <1 % per år under seksuell kontakt med en kvinne i fertil alder mens de deltar i studien, under doseavbrudd og i 31 uker etter den siste dosen av studiebehandlingen, selv om han har gjennomgått en vellykket vasektomi. Avholdenhet er bare akseptabelt hvis det er i tråd med den foretrukne og vanlige livsstilen til pasienten. Periodisk avholdenhet og abstinens er ikke akseptabelt.
• Emnet har evnen til å forstå og gi signert informert samtykke.
• Forsøkspersonen har vilje og evne til å overholde planlagte besøk, behandlingsplaner, laboratorietester og andre studieprosedyrer

Ekskluderingskriterier:

• Personer som tidligere er behandlet med T-celle immunmodulerende antistoffer, inkludert anti-CTLA-4, anti-PD-1 og/eller anti-PD-L1 midler.
• Personer med symptomatiske hjernemetastaser, karsinomatøs meningitt, ryggmargskompresjon eller vanskelige ryggsmerter på grunn av kompresjon av destruktiv masse.
• Personer med aktiv, kjent eller mistenkt autoimmun sykdom. Personer med type I diabetes mellitus, hypotyreose som kun krever hormonerstatning, hudsykdommer (som vitiligo, psoriasis eller alopecia) som ikke krever systemisk behandling, eller tilstander som ikke forventes å gjenta seg i fravær av en ekstern trigger, har tillatelse til å registrere seg.
• Pasienter med en tilstand som krever systemisk behandling med enten kortikosteroider (> 10 mg daglig prednisonekvivalent) eller andre immunsuppressive medisiner innen 14 dager etter randomisering (med mindre brukt til å behandle legemiddelrelaterte bivirkninger). Inhalerte eller topikale steroider og binyrerstatningssteroiddoser > 10 mg daglig prednisonekvivalent er tillatt i fravær av aktiv autoimmun sykdom.
• Personer med interstitiell lungesykdom eller interstitiell pneumonitt som er symptomatisk eller kan forstyrre påvisning eller håndtering av mistenkt legemiddelrelatert lungetoksisitet.
• Forsøkspersonene må ha kommet seg etter effekten av større operasjoner eller betydelig traumatisk skade minst 14 dager før screening. Ingen større kirurgi, annet enn diagnostisk kirurgi, er tillatt innen 4 uker før behandling i studien.
• Samtidig administrering av andre kreftbehandlinger enn de som ble administrert i studien.
• Personer med annen aktiv malignitet som krever samtidig intervensjon.
• Kjent historie med å ha testet positivt for humant immunsviktvirus (HIV) eller kjent ervervet immunsviktsyndrom (AIDS). HIV-positive deltakere er ikke kvalifisert fordi disse deltakerne har økt risiko for dødelige infeksjoner når de behandles med margsuppressiv terapi, og fordi det er potensiale for farmakokinetiske interaksjoner med kombinasjonsbehandling med antiretroviral terapi og studiemedisiner.
• Enhver positiv test for hepatitt B-virus eller hepatitt C-virus som indikerer akutt eller kronisk infeksjon.
• Forsøkspersoner med ≥ grad 2 perifer nevropati ved innmelding i henhold til National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE).
• Gravide eller ammende kvinner. Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien fordi studiemedikamentene (dvs. nivolumab, ipilimumab, karboplatin og pemetrexed) har potensial for teratogene eller abortfremkallende effekter. Fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for bivirkninger hos ammende spedbarn sekundært til behandling av moren med disse midlene, bør amming avbrytes.
• Forsøkspersoner som for tiden er registrert i en hvilken som helst annen klinisk protokoll eller undersøkelsesstudie som involverer administrering av eksperimentell terapi og/eller terapeutisk utstyr, eller undersøkelsesmedisin.
• Anamnese med allergi eller overfølsomhet overfor noen studiemedisiner eller deres hjelpestoffer.
• Enhver kjent klinisk signifikant samtidig medisinsk tilstand, laboratorieavvik eller psykiatrisk sykdom som etter etterforskerens mening ville hindre forsøkspersonen fra å delta i studien, utgjør en uakseptabel risiko for pasienten i denne studien, eller forstyrrer tolkningen av sikkerhetsresultater. .