閉塞性細気管支炎症候群グレード0p-1-2の肺移植レシピエントにおけるニンテダニブ (INFINITx BOS)

包含基準:

1. -治験に参加する前に署名された書面によるインフォームドコンセント
2. -インフォームドコンセントに署名した時点で18歳以上の患者
3. -LTx後少なくとも6か月の患者
4. シングルまたはダブル LTx または複合心肺 LTx が適格です
5. 患者は、ISHLT 定義に従って患者ごとに個別化された移植後のベースライン FEV1 と比較して、1 秒間の強制呼気量（FEV1）が 10% 以上減少する BOS の診断を受けている必要があります。 FEV1 の文書化された LTx 後のベースライン値は、ISHLT 基準に従って少なくとも 3 週間間隔で測定された 2 つの最高値の平均として定義され、LTx 後の VC 測定
6. -患者はBOSグレード0p、1または2を持っている必要があります
7. 患者は、次の基準によって示されるように、進行性 BOS を記録している必要があります。V1 の前の過去 12 か月間に少なくとも 3 回の FEV1 および VC 測定が、それぞれ少なくとも 3 週間間隔で行われ、過去 12 か月で FEV1 が合計で少なくとも 200ml 減少しているそしてFEV1/VC
8. -V1の少なくとも4週間前のアジスロマイシン療法、最小250 mg /日のアジスロマイシン用量で、週に少なくとも3回、これは閉塞性細気管支炎症候群の標準療法と見なされているため

除外基準:

LTx 関連

1. 以下を含む、V0 での拘束性同種移植症候群 (RAS) の基準: (1) VC の低下 < LTx 後の最高値の 20% (FVCBest は、FEV1 ベースラインで使用される 2 つの PFT に関連する 2 つの FVC の平均として定義されます) CLAD 診断のための計算) AND FEV1/VC > 0.7 AND (2) エントリー時の胸部 HRCT は、間質性線維症、硬化、拘束性同種移植症候群 (RAS) を示唆する外観など、RAS と互換性のある新しい重要な所見を示しています。
2. -他のCLAD以外の原因に関連するFEV1および/またはFVおよび/またはTLCの低下（例：横隔膜機能障害、気胸または胸水、過去3か月以内の進化的気管支狭窄）
3. V0 で、すでに重度の BOS グレード 3 を発症している患者
4. -患者の予後と機能レベルを決定する可能性のあるCLADを合併する重度の併存疾患のある患者（例： -過去3か月以内の進化的侵襲性アスペルギルス症またはマイコバクテリア感染、過去12か月以内の活動性の悪性疾患）
5. -訪問V1（スクリーニング期間の終わり）で、記録された急性細胞性（AR）血管周囲拒絶反応の診断が、前4週間以内にグレードA1よりも高い、または前4週間以内の急性抗体媒介性拒絶反応の診断、以下の4つすべての存在に基づく基準: 1) 急性肺同種移植片機能障害、2) ドナー特異的抗体の検出、3) 経気管支肺生検 TBBx で AMR と一致する組織学的所見、および 4) TBBx で C4d > 50% の検出
6. -訪問V1（スクリーニング期間の終わり）で、以下に基づいて、過去2週間以内に文書化された急性肺感染症の診断：1）臨床的、放射線学的および生理学的悪化;および 2) 臨床的に関連する BAL 液培養からの生物の分離;および 3) 抗生物質療法により完全に回復し、病前の肺機能に戻る
7. -肺移植日後のニンテダニブによる以前の治療（肺移植前のニンテダニブによる治療は除外基準ではありません）

8. -V1でのフォトフェレーシスによる進行中の治療、または研究期間内のフォトフェレーシスによる計画された治療。

   検査パラメータの閾値

9. -V1の前の2週間以内に、次の基準を伴う腎不全：クレアチニンクリアランス

10. -V1の2週間前に、指定された制限を超える次の肝臓検査基準のいずれか：総ビリルビンが正常範囲の上限（ULN）を1.5以上超えている、主に非抱合性高ビリルビン血症の患者を除く（例：ギルバート症候群）。 -アスパラギン酸またはアラニンアミノトランスフェラーゼ（ASTまたはALT）> 3×ULN（肝酵素上昇の管理についてはプロトコルを参照）。

    一般的な除外基準

11. 妊娠中または授乳中（出産能力のある女性は、治療前に血清妊娠検査が陰性である必要があり、同意日から3か月後まで禁欲を実践するか、少なくとも2つの避妊方法を使用することにより、非常に効果的な避妊を維持することに同意する必要があります。患者研究参加の終了)
12. -スクリーニング訪問前の1か月または6半減期（どちらか大きい方）以内に受けた他の治験治療（V0）
13. -治療を担当する医師の意見では、治療を妨げるアルコールまたは薬物乱用

14. -患者は、助けなしで自己記入式アンケートの完了を含む研究手順を理解し、従うことができません。

    その他の疾患

15. 心疾患：（1）訪問1の6か月以内の心筋梗塞の病歴または訪問1の6か月以内の不安定狭心症; (2) 訪問 1 での調査官の判断による大動脈弁狭窄症 (AS) の存在。 (3) 重度の慢性心不全: 左心室駆出率 (EF) によって定義されます
16. -ニンテダニブに対する既知のアレルギーまたは過敏症、またはニンテダニブ、ピーナッツまたは大豆に対する不耐性、または治験薬の他の成分
17. 出血のリスク: 出血に対する既知の遺伝的素因。線溶、全量の治療的抗凝固療法（例： ビタミン K アンタゴニスト、直接トロンビン阻害剤、ヘパリン、ヒルジンなど) または高用量の抗血小板療法 (アセチルサリチル酸 >325 mg/日、またはクロピドグレル >75 mg/日) [注: 必要に応じて予防的低用量ヘパリンまたはヘパリン フラッシュ留置静脈器具のメンテナンス用 (例: エノキサパリン 4000 I.U. s.c.抗血小板療法の予防的使用（例： 325mg/日までのアセチルサリチル酸、または1日75mgのクロピドグレル、または他の抗血小板療法の同等の用量）は禁止されていません]; -12か月以内の出血性中枢神経系（CNS）イベントの履歴 訪問1; -訪問1の前の3か月以内の喀血または血尿の病歴、活動的な胃腸出血または潰瘍、および/または訪問1の前の3か月以内の大きな怪我または手術;訪問1で国際正規化比（INR）> 2; -プロトロンビン時間（PT）および活性化部分トロンボプラスチン時間（aPTT）>訪問1での施設ULNの150％
18. 根底に慢性肝疾患がある患者（Child Pugh A、BまたはCの肝障害）
19. -治験参加中に計画された大手術
20. -訪問から6か月以内の血栓性イベント（脳卒中および一過性脳虚血発作を含む）の病歴 1
21. -訪問1での調査員の判断による心電図（ECG）の2度または3度の房室（AV）ブロック
22. i) 低血圧 (収縮期血圧 [SBP] < 90 mmHg または拡張期血圧 [DBP] < 50 mmHg) (症候性起立性低血圧) 訪問 1 ii) コントロールされていない全身性高血圧 (SBP > 160 mmHg; DBP > 100 mmHg)訪問時 1
23. -持続勃起症の素因となる可能性のある既知の陰茎変形または状態（例、鎌状赤血球貧血、多発性骨髄腫、白血病）
24. 網膜色素変性症、または失明の病歴、または非動脈炎性虚血性視神経症の病歴
25. -V1でのピルフェニドンによる継続的な治療、または研究期間内のピルフェニドンによる計画された治療。