Нинтеданиб у реципиентов трансплантата легкого с синдромом облитерирующего бронхиолита степени 0p-1-2 (INFINITx BOS)

Критерии включения:

1. Письменное информированное согласие, подписанное до участия в испытании
2. Пациенты в возрасте ≥18 лет при подписании информированного согласия
3. Пациенты по крайней мере через 6 месяцев после ТТ
4. Подходят одиночные или двойные ТТ или комбинированные сердечно-легочные ТТ.
5. Пациенты должны иметь диагноз СОБ, определяемый как снижение объема форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ1) на 10% или более по сравнению с исходным посттрансплантационным уровнем ОФВ1, индивидуальным для каждого пациента в соответствии с определением ISHLT. Документально подтвержденное исходное значение ОФВ1 после ТХ определяется как среднее двух самых высоких значений, измеренных с интервалом не менее 3 недель в соответствии с критериями ISHLT, и измерений ЖЕЛ после ТХ.
6. Пациенты должны иметь BOS класса 0p, 1 или 2.
7. У пациентов должен быть зарегистрирован прогрессирующий СОБ, что подтверждается следующими критериями: не менее 3 измерений ОФВ1 и ЖЕЛ за последние 12 месяцев до V1, каждое с интервалом не менее 3 недель, с общим снижением ОФВ1 не менее чем на 200 мл за последние 12 месяцев. И ОФВ1/ЖЕЛ.
8. Терапия азитромицином в течение не менее 4 недель до V1 с минимальной дозой 250 мг/сутки азитромицина не менее 3 раз в неделю, поскольку это считается стандартной терапией при синдроме облитерирующего бронхиолита.

Критерий исключения:

Связано с LTx

1. Критерии рестриктивного аллотрансплантатного синдрома (RAS) в V0, в том числе следующие: (1) Снижение VC <20% от наилучшего значения после LTx (FVCBest определяется как среднее значение двух FVC, связанных с двумя PFT, использованными в исходном уровне FEV1). расчет для диагноза CLAD) И ОФВ1/ЖЕЛ > 0,7 И (2) КТВР грудной клетки при поступлении демонстрирует новые значимые данные, совместимые с РАС, такие как интерстициальный фиброз, консолидация, признаки, указывающие на рестриктивный синдром аллотрансплантата (РАС)
2. Снижение ОФВ1 и/или FV и/или TLC, связанное с другими причинами, не связанными с CLAD (например, дисфункцией диафрагмы, пневмотораксом или плевральным выпотом, эволютивной стриктурой бронхов в течение предшествующих 3 месяцев)
3. В V0 пациенты, у которых уже развилась тяжелая СИБР 3 степени
4. Пациенты с тяжелой сопутствующей патологией, осложняющей ХЛАД, которая может определять прогноз и функциональный уровень пациента (например, эволютивный инвазивный аспергиллез или микобактериальная инфекция в течение последних 3 месяцев, активное злокачественное заболевание в течение последних 12 месяцев)
5. При посещении V1 (конец скринингового периода) диагноз подтвержденного острого клеточного (АР) периваскулярного отторжения выше степени А1 в течение 4 предшествующих недель ИЛИ диагноз острого антитело-опосредованного отторжения в течение 4 предшествующих недель на основании наличия всех 4 последующих критерии: 1) острая дисфункция аллотрансплантата легкого, 2) обнаружение донор-специфических антител, 3) гистологические данные, совместимые с УПП при трансбронхиальной биопсии легкого TBBx, и 4) обнаружение C4d > 50% при TBBx
6. При посещении V1 (конец периода скрининга) диагноз острой легочной инфекции, подтвержденный в течение 2 предшествующих недель, на основании следующего: 1) клиническое, рентгенологическое и физиологическое ухудшение; И 2) выделение организма из клинически значимой культуры жидкости БАЛ; И 3) антибиотикотерапия, приводящая к полному выздоровлению и возвращению к преморбидной функции легких
7. Предшествующее лечение нинтеданибом после даты трансплантации легких (лечение нинтеданибом до трансплантации легких не является критерием исключения)

8. Текущее лечение фотоферезом на V1 или запланированное лечение фотоферезом в течение периода исследования.

   Пороговые значения лабораторных параметров

9. В течение 2 недель до V1 почечная недостаточность со следующими критериями: клиренс креатинина

10. В течение 2 недель до V1 любой из следующих критериев печеночных тестов выше указанного предела: общий билирубин > 1,5 выше верхней границы нормального диапазона (ВГН), за исключением пациентов с преимущественно неконъюгированной гипербилирубинемией (например, синдром Жильбера). Аспартат- или аланинаминотрансфераза (АСТ или АЛТ) >3 × ВГН (обратитесь к протоколу для управления повышением ферментов печени).

    Общие критерии исключения

11. Беременность или кормление грудью (женщины детородного возраста должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность перед лечением и должны согласиться поддерживать высокоэффективную контрацепцию, практикуя воздержание или используя по крайней мере два метода контроля над рождаемостью с даты согласия до трех месяцев после начала лечения). окончание участия пациента в исследовании)
12. Другая исследуемая терапия, полученная в течение 1 месяца или 6 периодов полувыведения (в зависимости от того, что больше) до визита для скрининга (V0)
13. Злоупотребление алкоголем или наркотиками, которые, по мнению лечащего врача, могут помешать лечению.

14. Пациенты, не способные понимать и следовать процедурам исследования, включая заполнение анкет самостоятельно без посторонней помощи.

    Другие заболевания

15. Заболевания сердца: (1) инфаркт миокарда в анамнезе в течение 6 месяцев после первого визита или нестабильная стенокардия в течение 6 месяцев после первого визита; (2) Наличие аортального стеноза (АС) по оценке исследователя при посещении 1; (3) Тяжелая хроническая сердечная недостаточность: определяется фракцией выброса левого желудочка (ФВ) < 25% по оценке исследователя при первом посещении.
16. Известная аллергия или гиперчувствительность к нинтеданибу или непереносимость нинтеданиба, арахиса или сои или любых других компонентов исследуемого препарата.
17. Риск кровотечения: известная генетическая предрасположенность к кровотечению; Пациенты, которым требуется фибринолиз, полная доза терапевтических антикоагулянтов (например, антагонисты витамина К, прямые ингибиторы тромбина, гепарин, гирудин и т. д.) или высокие дозы антитромбоцитарной терапии (ацетилсалициловая кислота >325 мг/день или клопидогрел >75 мг/день) для обслуживания постоянного внутривенного устройства (например, эноксапарин 4000 МЕ с.к. в сутки), а также профилактическое применение антиагрегантной терапии (напр. ацетилсалициловая кислота до 325 мг/сут, или клопидогрел по 75 мг/сут, или эквивалентные дозы другой антитромбоцитарной терапии) не запрещены]; Геморрагическое поражение центральной нервной системы (ЦНС) в анамнезе в течение 12 месяцев до визита 1; Кровохарканье или гематурия в анамнезе в течение 3 месяцев до визита 1, активное желудочно-кишечное кровотечение или язва и/или серьезная травма или операция в течение 3 месяцев до визита 1; Международное нормализованное отношение (МНО) > 2 на визите 1; Протромбиновое время (ПВ) и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) > 150% ВГН учреждения на визите 1
18. Пациенты с сопутствующим хроническим заболеванием печени (печеночная недостаточность А, В или С по Чайлд-Пью)
19. Запланированная серьезная операция во время участия в испытании
20. История тромботического события (включая инсульт и транзиторную ишемическую атаку) в течение 6 месяцев после визита 1
21. Атриовентрикулярная (АВ) блокада второй или третьей степени на электрокардиограмме (ЭКГ) по заключению исследователя при посещении 1
22. i) Гипотензия (систолическое артериальное давление [САД] < 90 мм рт. ст. или диастолическое артериальное давление [ДАД] < 50 мм рт. ст.) (симптоматическая ортостатическая гипотензия) на визите 1 ii) Неконтролируемая системная гипертензия (САД > 160 мм рт. ст.; ДАД > 100 мм рт. ст.) при посещении 1
23. Известные деформации или состояния полового члена (например, серповидноклеточная анемия, множественная миелома, лейкемия), которые могут предрасполагать к приапизму
24. Пигментный ретинит, или потеря зрения в анамнезе, или неартериальная ишемическая оптическая нейропатия в анамнезе
25. Текущее лечение пирфенидоном в V1 или запланированное лечение пирфенидоном в течение периода исследования.